一种基于N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物的纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基于N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物的可克服粘液屏障的纳米粒及其制备方法，该纳米粒由核壳两部分组成，其中，内核为生物相容性载体材料与活性成分所形成的纳米复合物，外壳则为HPMA聚合物及其衍生物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种克服粘液屏障的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物，具体涉及一种基于N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物的穿过粘液屏障的纳米粒及制备方法，属于药物制剂领域。
技术介绍
粘液是一种复杂的水凝胶，由蛋白、碳水化合物、脂类、无机盐、抗体、细菌及细胞残骸组成(Adv.Drug.Deliv.Rev.,2012,64:557-570)，覆盖在人体胃肠道、呼吸道、眼部及子宫颈等粘膜表面。一方面，粘液层可通过吸附及快速清除病原体和外来物质对人体健康起着至关重要的作用；同时，粘液层也构成了粘膜给药必须跨越的重要生理屏障。生物可降解的、无毒的聚合物纳米粒体系由于具有可有效减少药物降解、调节药物释放以及增加药物与上皮细胞接触等特性，将其作为各类药物的载体具有很好的应用前景(Biomaterials.,2012,33:1573-1582;Adv.Drug.Deliv.Rev.,2013,65:811-821)。然而，大部分的纳米载体由于静电作用或疏水作用而被吸附在粘液中，最终随粘液的更新机制而被排除体外(Adv.Drug.Deliv.Rev.,2009,61:158-171)。因此，设计一种可快速穿过粘液层的纳米载体很有必要。大量研究表明，表面亲水且电中性的微粒可避免粘液层的吸附。据此，Hanes等将亲水性聚乙二醇与聚合物材料共价相连作为可克服粘液屏障的纳米载体，但该载体对聚乙二醇的分子量及修饰度均有一定的要求(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,2009,106:19268-19273;Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2008,47:9726-9729;US20130323313Al；US20140329913Al)，同时聚乙二醇的共价连接会引起聚合物内核结构和性质的改变(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2011,50:2597-2600)及限制载体与上皮细胞间的相互接触(ACSNano.,2012,6:771-781)。另外，也有报道通过局部稀释粘液来增加聚合物纳米粒在粘液中地扩散(Eur.J.Pharm.Biopharm.,2014,87:125-131;Biomacromolecules.,2014,15:2294-2300)，但关于粘液稀释剂的非靶向稀释作用及局部稀释作用所带来的安全性问题还有待进一步的研究。N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物作为药物载体的研究开始于上世纪七十年代。作为纳米级别（5-20nm）的水溶性材料，具有结构简单、生物相容性好、无免疫原性以及可根据使用目的对结构进行修饰等特点(Adv.Drug.Deliv.Rev.,2010,62:122-149;US20060014695Al;WO01/36002Al)。目前，已有多种HPMA聚合物作为抗肿瘤药物的载体进入了临床试验(Br.J.Cancer.,2004,91:50-55;Int.J.Oncol.,2009,34:1629-1636)。但是还未见将其作为粘附惰性材料的报道。
技术实现思路
为了解决现有技术中可克服粘液屏障纳米载体存在的上述问题，本专利技术人通过创造性的研究将N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物引入可克服粘液屏障的纳米制剂如纳米粒中，不仅能显著增加穿过粘液层的纳米粒的量，同时HPMA聚合物及其衍生物包裹可防止活性成分的泄露，提高其稳定性，并且可通过胃肠道以及非胃肠道途径给药，显著提高其生物利用度。本专利技术的目的之一是提供，一种N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物穿透粘液屏障（粘液层）的应用。本专利技术的目的之一是提供，一种N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物作为穿透粘液屏障（粘液层）的活性成分的载体的应用。本专利技术的目的之一是提供，一种N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物在制备穿透粘液屏障（粘液层）的药物组合物/药物制剂中的应用。本专利技术的目的之一是提供，一种克服粘液屏障/穿透粘液屏障（粘液层）的活性成分的纳米载体，以解决目前粘膜给药制剂中的应用缺陷，获得稳定性高，生物相容性好且能快速穿过粘液层的给药纳米载体。本专利技术的目的之一是提供，一种克服粘液屏障/穿透粘液屏障（粘液层）的纳米粒，所述纳米粒基于HPMA聚合物及其衍生物，进一步优选地，所述纳米粒是用HPMA聚合物及其衍生物包裹。本专利技术的目的之一是提供，一种基于HPMA聚合物及其衍生物的克服粘液屏障的纳米粒，其是一种核壳结构，主要由两部分构成，其中核芯/内核部分是由活性成分与生物相容性载体材料形成的纳米复合物，外壳是由HPMA聚合物及其衍生物所形成。作为具体的实施方案之一，所述纳米粒平均粒径范围为10~1000nm；所述核壳结构的纳米粒是由纳米复合物核芯/内核与HPMA聚合物及其衍生物外壳按重量比1:99~95:5（w/w）制成；所述活性成分含量占纳米粒总重的0.1%~90%（w/w）。在核芯/内核部分中与活性成分形成纳米复合物的生物相容性载体材料包括但不限于：穿膜肽、乳酸和羟基乙酸的单聚或共聚物、聚苯乙烯、聚癸二酸、聚乙烯亚胺、丙交酯和乙交酯的单聚或共聚物、无机硅材料、无机碳材料、过渡金属元素、壳聚糖及其衍生物、聚氰基丙烯酸烷基酯、树枝状聚合物、聚氨基酸、透明质酸、明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、胆固醇、脂肪酸、磷脂、鞘脂及脂肪酸甘油酯的一种或多种的组合。进一步优选地，生物相容性载体材料可进行配体修饰包括但不限于：叶酸、维生素B12等维生素类配体；半乳糖、乳糖、海藻糖、甘露糖、透明质酸等糖类配体；或小麦凝集素、荆豆凝集素、大豆凝集素、花生凝集素等凝集素类配体；或转铁蛋白、白蛋白、穿膜肽、CSKSSDYQC肽、CKSTHPLSC肽、Claudin-1模拟肽、CTGKSC肽、PAVLG肽、LRVG肽、ACDCRGDCFCG肽、RGD直链肽、RGD环肽等蛋白多肽类配体的一种或多种的组合。本专利技术的实施例中进一步优选乳酸-羟基乙酸共聚物、穿膜肽、壳聚糖的衍生物、胆固醇、磷脂及脂肪酸甘油酯作为生物相容性载体材料与活性成分制备成核芯/内核。作为优选的实施方案之一，所述活性成分包括蛋白多肽类药物、核酸类药物及化学药物中的至少一种，其含量为纳米粒总重的0.1%~90%（w/w），优选1%~80%（w/w）；所述蛋白多肽类药物包括但不限于胰岛素、奥曲肽、醋酸生长抑素、醋酸亮丙瑞林、降钙素、胸腺五肽、促黄体生成素释放激素、醋酸替可克肽、布舍瑞林、艾塞那肽、胰高血糖素样肽-1、醋酸曲普瑞林、白细胞生长因子、红细胞生长因子、巨噬细胞生长因子、肿瘤坏死因子、表皮生长因子、白细胞介素、血管生成抑制素、牛血清白蛋白、卵清蛋白、甲状旁腺素、生长激素、生长抑素、干扰素、单克隆抗体和疫苗；所述核酸类药物包括但不限于小分子干扰核糖核酸和质粒DNA；所述化学类药物包括但不限于：阿司匹林、对乙酰氨基酚、贝诺酯、布洛芬、萘普生、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物穿透粘液屏障（粘液层）的应用。

【技术特征摘要】
1.一种N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物穿透粘液屏障（粘液层）的应用。
2.一种N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物作为穿透粘液屏障（粘液层）的活性成分的载体的应用。
3.一种N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物在制备穿透粘液屏障（粘液层）的药物组合物/药物制剂中的应用。
4.一种基于HPMA聚合物及其衍生物的克服粘液屏障的纳米粒，其特征在于所述纳米粒是核壳结构，其中，核芯/内核部分是由活性成分与生物相容性载体材料形成的纳米复合物；外壳是由HPMA聚合物及其衍生物所形成。
5.根据权利要求4所述的纳米粒，其特征在于所述核壳结构的纳米粒是由纳米复合物的内核与HPMA聚合物及其衍生物的外壳按重量比1:99~95:5（w/w）制成；所述活性成分含量占纳米粒总重的0.1%~90%（w/w）。
6.根据权利要求4或5任一项中所述的纳米粒，其特征在于所述生物相容性载体材料选自穿膜肽、乳酸和羟基乙酸的单聚或共聚物、聚苯乙烯、聚癸二酸、聚乙烯亚胺、丙交酯和乙交酯的单聚或共聚物、无机硅材料、无机碳材料、过渡金属元素、壳聚糖及其衍生物、聚氰基丙烯酸烷基酯、树枝状聚合物、聚氨基酸、透明质酸、明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、胆固醇、脂肪酸、磷脂、鞘脂、蜡质及脂肪酸甘油酯中的至少一种。
7.根据权利要求4-6任一项所述的纳米粒，其特征在于所述的活性成分包括蛋白多肽类药物、核酸类药物及化学药物中的至少一种，例如：
（1）所述蛋白多肽类药物选自胰岛素、奥曲肽、醋酸生长抑素、醋酸亮丙瑞林、降钙素、胸腺五肽、促黄体生成素释放激素、醋酸替可克肽、布舍瑞林、艾塞那肽、胰高血糖素样肽-1、醋酸曲普瑞林、白细胞生长因子、红细胞生长因子、巨噬细胞生长因子、肿瘤坏死因子、表皮生长因子、白细胞介素、血管生成抑制素、牛血清白蛋白、卵清蛋白、甲状旁腺素、生长激素、生长抑素、干扰素、单克隆抗体和疫苗中的至少一种；
（2）所述核酸类药物选自小分子干扰核糖核酸和质粒DNA中的至少一种；
（3）所述化学类药物选自解热镇痛药及非甾体抗炎药，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、贝诺酯、布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠、吲哚美辛及上述药物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄园，刘敏，山伟，张志荣，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51