一种磷酸酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P

Method for preparing phosphate ester

The present invention provides a method for preparing phosphate, which comprises the following steps: the activity of pyrophosphate compounds of formula II, and type III shown uridine monophosphate or its salt, in the double metal ion compound catalyst, the reaction was carried out in a hydrophilic solvent, get the formula I P

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸酯的制备方法
本专利技术涉及医药化工
，尤其涉及一种磷酸酯的制备方法。
技术介绍
地夸磷索(P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯四钠盐)(式I)是由印斯拜尔公司(美国)开发，参天制药株式会社引入后，进行了治疗干眼的滴眼液的研究开发，2010年4月地夸磷索滴眼液(3％)在日本获准上市。现有技术用于制备式I所示化合物的资料文献方法主要有：文献1：原研印斯拜尔公司专利(CN1147502C，申请日：19980724)合成路线。该方法以尿苷一磷酸(UMP)、或尿苷二磷酸(UDP)、或尿苷三磷酸(UTP)为原料，与活化基团反应，制成带有活性基团的尿苷磷酸化合物，再分别与UTP、UDP、UMP、或焦磷酸(PPi)反应，经分离纯化制得式I所示化合物。该方法产物的分离纯化收率很低，分离纯化后收率仅为25％～30％。且所用UDP、UTP原料价格较贵，经济成本效益较差。文献2：YAMASA公司公布了专利(CN1321163A，申请日：19991001)合成路线用于式I化合物的制备、纯化及晶型制备。其方法为，以UMP为原料，与氯磷酸二苯酯(DPC)反应，生产UMP的活性磷酸酯(UMP-DPP)，UMP-DPP与焦磷酸(PPi)反应，制得产物。该方法反应收率极低。文献显示，反应完成后，反应液中式I化合物HPLC峰面积％仅为20％左右，含有大量副产物及反应原料，分离纯化困难。文献3：YAMASA公司专利(CN101495497A，申请日：20070725)合成路线。该方法以尿苷三磷酸(UTP)为起始原料，在碳化二亚胺类脱水剂作用下生成环状三磷酸酐(c-UTP)，c-UTP在镁、锰或铁金属盐催化下与UMP反应，制得式I化合物。该方法UTP原料价格较UMP更为昂贵，另外，在环状三磷酸酐(c-UTP)制备时，需对UTP钠盐进行转盐，制备成UTP胺盐，这个过程中需要长时间蒸水，UTP的稳定性又较差，会发生降解，且反应收率差，大量工业化生产可行性较差。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种磷酸酯的制备方法，具有较高的反应收率和纯度。本专利技术提供了一种P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯；式Ⅱ中，X为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基；所述双金属离子复合催化剂中的双金属离子为Zn2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+和Al3+中的任意两种的组合。优选的，所述双金属离子复合催化剂为金属的氯化物、溴化物、硝酸化物和硫酸化物中的任意一种或多种。优选的，所述双金属离子复合催化剂为ZnCl2/MnCl2，ZnCl2/MgCl2，MnCl2/MgCl2，MnCl2/FeCl2，MnCl2/FeCl3，MnCl2/AlCl3，ZnCl2/FeCl2，ZnCl2/FeCl3，FeCl2/AlCl3，ZnCl2/MgSO4或Zn(NO3)2/MnCl2。优选的，所述双金属离子复合催化剂的摩尔比为1:1。优选的，所述双金属离子复合催化剂中的两种金属离子与式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物的摩尔比为0.5～3：0.5～3：1。优选的，所述亲水性溶剂为DMF、DMAC和DMSO中的任意一种或多种。优选的，所述反应的温度为20～35℃。优选的，所述反应的时间为2～4h。与现有技术相比，本专利技术提供了一种磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯；式Ⅱ中，X为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基；所述双金属离子合催化剂中的双金属离子为Zn2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+和Al3+中的任意两种的组合。本专利技术采用双金属催化体系，可高效、易分离的制备得到地夸磷索。该方法具有原料易得(所用原料为尿苷一磷酸和焦磷酸)、原料成本低(尿苷一磷酸和焦磷酸较UDP和UTP价格优势明显)、操作步骤少、工艺简单、反应收率高(产品分离收率达80％以上)、和易于工业化生产的优点。附图说明图1为实施例6的HPLC图谱；图2为比较例1的HPLC图谱；图3为比较例2的HPLC图谱；图4为比较例3的HPLC图谱；图5为比较例4的HPLC图谱；图6为比较例5的HPLC图谱。具体实施方式本专利技术提供了一种磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯；式Ⅱ中，X为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基；所述双金属离子复合催化剂中的双金属离子为Zn2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+和Al3+中的任意两种的组合。本专利技术提供的制备方法具有原料易得、原料成本低、操作步骤少、工艺简单、反应收率高(产品分离收率达80％以上)、产物纯度高(HPLC纯度99.9％以上)、和易于工业化生产的优点。本专利技术以式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐为原料。其中，式Ⅱ中，X优选为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基。本专利技术对所述尿苷一磷酸的盐并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的盐。在本专利技术的某些具体实施例中，所述盐为尿苷一磷酸正丁胺盐。本专利技术在制备所述磷酸盐的过程中，采用了双金属的新的催化剂体系，其中，双金属离子复合催化剂中的双金属离子，记为M1/M2，优选为Zn2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+和Al3+中的任意两种的组合，优选以金属的氯化物、溴化物、硝酸化物和硫酸化物中的任意一种或多种形式添加。所述双金属离子复合催化剂中的两种金属离子(M1/M2)与式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物的摩尔比优选为0.5～3：0.5～3：1。在本专利技术的某些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为ZnCl2/MnCl2。在本专利技术的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为ZnCl2/MgCl2。在本专利技术的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为MnCl2/MgCl2。在本专利技术的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为MnCl2/FeCl2。在本专利技术的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为MnCl2/FeCl3。在本专利技术的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为MnCl2/AlCl3。在本专利技术的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为ZnCl2/FeCl2。在本专利技术的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为ZnCl2/FeCl3。在本专利技术的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为FeCl2/AlCl3。在本专利技术的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为ZnCl2/MgSO4。在本专利技术的另外一些具体实施例中，所述双金属离子复合催化剂具体为Zn(NO3)2/MnCl2。上述两种金属离子化合物的摩尔比优选为1:1。本专利技术提供的上述反应优选在亲水性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P

【技术特征摘要】
1.一种磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式Ⅱ所示的焦磷酸活性化合物，与式Ⅲ所示的尿苷一磷酸或其盐，在双金属离子复合催化剂的作用下，在亲水性溶剂中进行反应，得到式Ⅰ所示的P1,P4-二(5’-尿苷基)四磷酸酯；式Ⅱ中，X为咪唑基、N-甲基咪唑基或1,2,4-三唑基；所述双金属离子复合催化剂中的双金属离子为Zn2+、Mn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+和Al3+中的任意两种的组合。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双金属离子复合催化剂为金属的氯化物、溴化物、硝酸化物和硫酸化物中的任意一种或多种。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述双金属离子复合催化剂为ZnCl2/MnCl2，ZnCl2/MgCl2，MnCl2/MgCl2，MnCl2/...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄林青，朱峡，王尊来，林子琦，戈楠，
申请(专利权)人：长春普华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林,22