用于对抗抗菌剂抗性细菌的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于使细菌对抗菌剂敏感的组合物和方法，所述方法包括以下步骤，在进入促进剂存在的情况下将细菌暴露于抑制抗菌剂抗性的试剂中。本发明专利技术还提供了用于杀灭抗菌剂抗性细菌的方法，所述方法包括以下步骤：在进入促进剂存在的情况下将细菌暴露于抑制抗菌剂抗性的试剂中并将细菌暴露于抗菌剂。所述方法还包括鉴定细菌和细菌的抗菌剂抗性谱，并相应地定制所述方法的步骤。本发明专利技术提供的示例性的进入促进剂是聚六亚甲基双胍(PHMB)和聚六亚甲基胍(PHMG)。示例性的抑制抗菌剂抗性的试剂是结合并抑制抗菌剂抗性决定因子如β-内酰胺酶、PBP2a、NDM-1和Vim2的试剂。本发明专利技术还提供了组合物、药物组合物/制剂及其医学用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 本专利技术涉及。特别地，其涉及用于使细 菌对抗菌剂敏感并将该细菌暴露于已经使其敏感的抗菌剂中从而将其杀灭。 细菌引起一些最严重的人和动物感染性疾病并且仍然是全世界死亡的主要原因。 抗菌剂抗性的发展是医院和社区中治疗细菌感染中的主要问题。对抗微生物剂存在不同的 抗性机制，如固有抗药性，其是不必与给定类型的抗微生物剂关联的一般适应性过程的结 果。这样的抗药性的实例可见于绿脓杆菌（Pseudomonasaeruginosa)，其低膜渗透性很可 能是其对许多抗菌剂先天抗药的主要原因。后天抗药性是主动抗菌剂抗性的主要机制并且 是特定进化压力的结果，以允许细菌预先对抗菌剂敏感从而变得有抗性。这样的抗药性包 括渗透屏障的改变，包括外排栗的过表达；抗微生物药物靶标的改变；以及抗菌剂的失活， 例如通过酶修饰。在Bockstael&VanAerschot(2009)Eur.J.Med.4(2)，141_155 中综述了 细菌的抗微生物剂抗性。 仍旧需要对抗细菌感染的另外的方法，并且本专利技术涉及使抗菌剂抗性细菌对抗菌 剂的作用敏感，从而有助于克服抗菌剂抗性的方法。抑制抗菌剂抗性决定因子的试剂是已 知的，但并不都证实用于使细菌对抗菌剂敏感，原因是其不能进入抗菌剂抗性细菌并到达 靶位点。本专利技术的目的旨在克服这些困难中的一些。 本专利技术的第一方面提供了一种组合物，该组合物包含细菌进入促进剂和抑制抗菌 剂抗性的试剂。 所述组合物还可以包含抗菌剂。 本专利技术的再一方面提供了用于使细菌对抗菌剂敏感的方法，所述方法包括以下步 骤：在进入促进剂存在的情况下，使细菌暴露于抑制抗菌剂抗性的试剂中。 本专利技术的另一方面提供了用于杀灭抗菌剂抗性细菌的方法，所述方法包括以下步 骤：在进入促进剂存在的情况下，使细菌暴露于抑制抗菌剂抗性的试剂中并使细菌暴露于 抗囷剂中。 本专利技术实施方案的任何方面中的进入促进剂优选地如在2012年10月11日提交 的PCT/GB2012/052526中所述的进入促进剂，通过引用将其并入本文中。 术语"进入促进剂"意指能够进入细菌的荚膜和/或细胞壁的化合物或组合物。优 选地，所述试剂还能够使抑制抗菌剂抗性的试剂也通过细菌的细胞质膜。 进入促进剂 本专利技术的任意方面或实施方案的进入促进剂典型地为聚合物，其中所述聚合物包 括直链和/或支链聚单胍/聚胍、聚双胍或其类似物或衍生物，例如根据下式la或式lb的， 并在下表1和2中给出实例： 式la其中： "η"是指聚合物中重复单元的数量，并且η可以从2到1000变化，例如从2或5到 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800 或 900变化；GJPG2独立地表示包含双胍或胍的阳离子基团，其中LJPL2直接连接到胍的氮原 子上。因此，双胍或胍基与聚合物骨架是成一体的。双胍或胍基在式la中不是侧链部分。 阳离子基团的实例： 在本专利技术中，LdPL2是聚合物中G 62阳离子基团之间的连接基团。L1^可 以独立地表不含有。碳原子的脂肪族基团，例如烷基基团如亚甲基、亚乙基、亚丙基、C4、C5、C6、C7、C8、。9或C10;C「C10、_C20、_C30、_C40、_C50、_C60、_C70、_C80、_C90、_C100、_C110、_C120、 -C13。或-c14。，烷基；或LJPL2可以（独立地）为C「C14。（例如CpC2、C3、C4、C5、C6、C7、Cs、C9 或C1Q;C「C1Q、_C2。、_C3。、_C4。、_C5。、_C6。、_C7。、_C8。、-C9。、_C1Q。、-Cn。、_C12。、_C13。或_c14。）、月曰环 族基团、杂环基团、芳香族基团、芳基、烷基芳基、芳基烷基、氧基亚烷基，或LdPL2可以（独 立地）为任选地被一个或多个，优选地一个氧、氮或硫原子、官能团以及饱和或不饱和的环 部分中断的聚亚烷基。适合的LdPL2的实例是表1中列出的基团。LpL2、GjPG2可能已使用脂肪族基团、脂环族基团、杂环基、芳基、烧芳基、和氧基 亚烷基修饰。 ~和63优选地为端基。典型地，用于本专利技术的聚合物具有末端的氨基（N)和氰基 狐（G3)或狐（G3)端基。这样的端基可以通过与脂肪族基团、脂环族基团、杂环基、芳基、烷基 芳基、芳基烷基、氧基亚烷基连接（例如使用1，6-二氨基己烷、1，6-双（氰基胍基）己烷、 1，6-二胍基己烷、4-胍基丁酸）来修饰。此外，可以通过与受体配体、右旋糖酐、环糊精、月旨 肪酸或脂肪酸衍生物、胆固醇或胆固醇衍生物或聚乙二醇（PEG)连接来修饰端基。任选地， 聚合物可以在N和G3位置处以胍或双胍或氰基胺或胺或氰基胍结束，或在N处以氰基胺结 束而在G3位置处以氰基胍结束，或在N处以胍结束而在G3位置处以氰基胍结束，或在G3处 以L1胺结束和在N处以氰基胍结束。G3可以是h-胺、L2-氰基胍或1^2-胍。根据聚合（η) 或聚合物链断裂的数量和在合成过程中的副作用，端基的不均匀混合物可以作为实例如上 所述出现。因此，如上所记载的，Ν和G3基团可以互换/作为不均匀混合物存在。可选地 Ν和63可以不存在并且聚合物可以是环状的，在这种情况下各个末端的LJPG2基团彼此直 接连接。 在式lb中，X可以存在或不存在。L3、LjPX如以上针对"1^或1^2 "所述的。。和 L4以及X是聚合物中G4和G5阳离子基团之间的连接基团。L3和L4以及X可以独立地表示 含有。碳原子的脂肪族基团，例如烷基基团如亚甲基、亚乙基、亚丙基、C4、C5、C6、C7、CS、 09或C10;C「C10、_C2。、_C3。、_C4。、_C5。、_C6。、_C7。、_C8。、_C9。、_C10。、_Cn。、_C12。、_C13。或_Cμ。， 基；或LjpL4以及X可以独立地为C「C14。（例如CpC2、C3、C4、C5、C6、C7、Cs、(：9或C1Q;C「C1Q 、_C2。、_C3。、_C4。、_C5。、_C6。、_C7。、_C8。、-C9。、_C1Q。、-Cn。、_C12。、_C13。或_c14。）、月曰环族基团、杂环基 团、芳香族基团、芳基、烷基芳基、芳基烷基、氧基亚烷基，或1<5和L4以及X可以独立地为任 选地被一个或多个，优选一个氧、氮或硫原子、官能团以及饱和或不饱和的环部分中断的聚 亚烷基。适合的LjpL4以及X的实例是表2中列出的基团。 "G/'和"G5"是阳离子部分并且可以相同或不同。它们中的至少一个是双胍部分 或氨基甲酰基胍，其他部分可以如上所述（双胍或氨基甲酰基胍）或胺。为了避免疑问，在 式lb中，阳离子部分64和65仅不含单胍基团。例如，GjPG5典型地不含单胍基团。这样 的化合物的实例是如表2中列出的聚烯丙基双胍、聚（烯丙基二胍基-共（co)-烯丙胺）、 聚（烯丙基氨基甲酰基胍基-共-烯丙胺）、聚乙烯基双胍。 聚烯丙基双胍的实例如下所示 在聚烯丙基双胍的情况下，L#PL4相同，G4和G5类似，因此聚烯丙基双胍可以简 化如下。 聚（烯丙基氨基甲酰基胍基-共-烯丙胺）的实例如下所示 用于本专利技术的聚合物一般会有与其相关的抗衡离子。适合的抗衡离子包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含细菌进入促进剂和抑制抗菌剂抗性的试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·瑞登，利亚姆·古德，
申请(专利权)人：蓝莓疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB