组合物和治疗方法技术

技术编号：40081798 阅读：6 留言：0更新日期：2024-01-23 14:50

本发明专利技术涉及一种用于治疗真菌感染的组合物，该组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其衍生物或盐，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中该组合物包括：a)约1：2至约1：4的特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例；和b)高达约30％(v/v)的醇。该组合物特别适合作为指甲或皮肤真菌感染的局部治疗。本发明专利技术还涉及制备这种组合物的方法和可用于制备所述组合物的组合。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包括由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的组合物(和制备该组合物的方法)。所述组合物特别适于，但不限于治疗指甲和/或皮肤真菌感染。

技术介绍

1、真菌感染在人类和动物中越来越普遍，但是由于抗真菌组合物的毒性、这些组合物的不良溶解性以及某些感染位置偏远(这可以从使用传统药物制剂难以达到来证明)，这些感染的治疗仍然存在问题。

2、20世纪60年代发现了广谱抗真菌药，如两性霉素b(amphotericin b)、哈霉素(hamycin)、菲律宾菌素(filipin)和制霉菌素(nystatin)。但由于毒性，只有哈霉素和制霉菌素能局部使用，而两性霉素b则是全身使用。唑类尤其是酮康唑(ketoconazole)的引入是抗真菌治疗的一个突破。目前使用的主要类型的抗真菌药为多烯，唑烯丙基胺，脂肽和嘧啶。然而，多烯对哺乳动物细胞是有毒的。唑类局部耐受性良好，但全身给药时有副作用，且已有一些对唑类抗性的报道。氟胞嘧啶是最常用的嘧啶。虽然其具有优异的组织穿透性，但对氟胞嘧啶的抗性可迅速发展并产生胃肠副作用。脂肽显示低毒性且仍在进行若干试验以测试疗效。

3、由于真菌是真核的，如果破坏细胞靶标，也会破坏宿主细胞，因而新抗真菌药的开发受到限制。真菌感染的增加和抗真菌药的使用增加已导致真菌中出现抗性。由于真菌疾病导致免疫功能低下患者的发病率和死亡率增加，抗真菌抗性具有较大的临床影响。

4、据估计，因水溶性问题，约40％新发现的药物由于缺乏适当的递送而失败。在局部递送药物的情况下，皮肤的屏障特性通常需要渗透促进剂来获得所需剂量的药物。

5、甲癣(通常称为指甲真菌感染)导致指甲变厚、变色、变丑和开裂。如果不治疗，指甲会变得很厚，以至于会压迫鞋子内部，造成压力、刺激和疼痛。尤其是糖尿病患者、外周血管疾病患者和免疫功能低下患者有进一步引发并发症的风险。指甲真菌感染可能会导致心理和社会问题。指甲真菌感染的发病率随着年龄的增加而增加，60多岁时患病率约为30％，欧洲发病率较高，亚洲甚至更高。指甲真菌感染可能会影响一个或多个脚趾甲和/或手指甲，并且如果不治疗，可能会完全破坏指甲。

6、目前治疗指甲真菌感染的方法是局部甲搽剂/涂剂(如阿莫罗芬)每周1-2次，持续6-12个月，和/或口服抗真菌药(如特比萘芬或伊曲康唑)。口服抗真菌药可能有严重的副作用，如肠胃不适，甚至可能导致肝功能衰竭。通常有25-50％的病例报道复发，许多患者由于预期的副作用和治疗时长而不会投入治疗过程中，并且通常只有当疾病变得更有侵略性时才开始治疗。目前的口服或局部治疗可能要耗费6-12个月才起作用。口服治疗必须使全身循环饱和以达到脚趾，并且增加的剂量提高了胃肠和肝并发症的风险。局部治疗在穿透增厚的指甲时是无效的，并且也需要高剂量。

7、运动员脚病(即“athlete’s foot”，也称为足癣、脚癣或平底靴足癣)是通常由毛癣菌(trichophyton)属(最常见的是红色毛癣菌(t.rubrum)或须癣毛癣菌(t.mentagrophytes))中的真菌引起的皮肤真菌感染。引起运动员脚病的各种寄生真菌也可以引起其他皮肤感染，如甲癣和股癣。虽然不同于指甲真菌感染，但是运动员脚病也有用药依从性和持续时间问题。

8、真菌性角膜炎是由真菌感染引起的角膜炎症。纳他霉素眼用悬浮液经常用于丝状真菌感染，而氟康唑眼用溶液被推荐用于念珠菌(candida)感染。两性霉素b滴眼液用于难治疗的病例，然而，这些滴眼液对个体可能是有毒的。

9、口腔念珠菌病是念珠菌物种引起的口腔黏膜真菌感染。在免疫缺陷患者中，通常难以成功治疗，这可能是特别有问题的。

10、wo2015044669公开了用于治疗真菌感染的、包括能够形成纳米颗粒的聚合物和抗真菌剂的局部用组合物(和制备该组合物的方法)。wo2017/006112公开了包括由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的抗真菌组合物，其中所述纳米颗粒包括0.5至5nm和/或150至250nm的颗粒。

11、本专利技术的一个目的是解决与目前的抗真菌治疗相关的上述问题中的一个或多个问题。本专利技术的另一个目的是提供局部抗真菌治疗。另外，本专利技术的一个目的是提供一种允许抗真菌剂更好地穿透若干身体组织(如指甲和/或真皮、黏膜、角膜和/或巩膜)的治疗。希望本专利技术可以用作治疗甲癣和脚癣的单一治疗方法，并且也易于使用，产生高治疗依从性并且具有低的再发生率。

技术实现思路

1、根据本专利技术的第一方面，提供一种用于治疗真菌感染的组合物，该组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其衍生物或盐，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述组合物包括：

2、a)约1：2至约1：4的特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例；和

3、b)最高约30％(v/v)的醇。

4、根据本专利技术的一个可选的第一方面，提供一种用作药物的组合物，该组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其衍生物或盐，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述组合物包括：

5、a)约1：2至约1：4的特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例；和

6、b)最高约30％(v/v)的醇。

7、根据本专利技术的又一个可选的第一方面，提供了组合物在用于治疗真菌感染中的用途，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其衍生物或盐，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述组合物包括：

8、a)约1：2至约1：4的特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例；和

9、b)最高约30％(v/v)的醇。

10、根据本专利技术的再一个可选的第一方面，提供了组合物在制造用于治疗真菌感染的药物中的用途，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其衍生物或盐，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述组合物包括：

11、a)约1：2至约1：4的特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例；和

12、b)最高约30％(v/v)的醇。

13、根据本专利技术的第二方面，提供了一种用于治疗真菌感染的组合物，该组合物包括：

14、(a)特比萘芬或其衍生物或盐，其以约0.005％w/w至约1％w/w的量存在；

15、(b)聚合物，其能够和特比萘芬或其衍生物或盐形成纳米颗粒，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述聚合物以约0.015％w/w至约3％w/w的量存在；

16、(c)低于约30％w/w的醇；和

17、(d)最高约90％w/w的水。

18、根据本专利技术的一个可选的第二方面，提供了一本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种用于治疗真菌感染的组合物，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其衍生物或盐，其中与特比萘芬或其衍生物或盐一起和/或在特比萘芬或其衍生物或盐的存在下形成所述纳米颗粒，并且其中所述组合物包括：

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物包括线性和/或支化或环状的聚单胍/聚胍、聚双胍、其类似物或衍生物。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述聚合物包括聚六亚甲基双胍(PHMB)。

4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述醇包括乙醇。

5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括水。

6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物是局部用组合物。

7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，特比萘芬或其衍生物或盐以约5μg/ml至约600μg/ml的量存在。

8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，特比萘芬或其衍生物或盐以约25μg/ml至约200μg/ml的量存在。

10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括约5％(v/v)至约30％(v/v)的量包括的醇。

11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括约20％％(v/v)至约30％(v/v)的量包括的醇。

12.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其特征在于，所述醇最高约23％(v/v)。

13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述醇最高约20％(v/v)。

14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述聚合物的量为约150μg/ml至约450μg/ml。

15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述聚合物的量最高约300μg/ml。

16.根据权利要求5至15中任一项所述的组合物，其特征在于，所述水的量为约70％(v/v)至约90％(v/v)。

17.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述水的量最高约80％(v/v)。

18.一种用于治疗真菌感染的组合物，包括：

19.根据权利要求18所述的组合物，包括：

20.根据权利要求18或19所述的组合物，其特征在于，所述聚合物包括线性和/或支化或环状的聚单胍/聚胍、聚双胍、其类似物或衍生物，和/或所述醇包括乙醇。

21.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其特征在于，特比萘芬或其衍生物或盐与聚合物的比例为约1：3。

22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述纳米颗粒包括两个截然不同的种类的颗粒。

23.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述种类包括0.5nm至5nm的第一类和50nm至350nm的第二类。

24.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述真菌感染包括指甲或皮肤真菌感染。

25.根据权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述指甲或皮肤真菌感染包括甲癣和/或脚癣、或皮肤癣菌和/或酵母菌感染。

26.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括一种或多种以下组分：缓冲剂、赋形剂、粘合剂、油、水、乳化剂、甘油、抗氧化剂、防腐剂和香料和尿素。

27.根据权利要求1至25中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物基本上不含其他组分。

28.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物是乳膏、软膏、喷雾剂或粉末的形式。

29.一种制备用于治疗真菌感染的组合物的方法，包括：以约1：2至约1：4的比例，将能够形成纳米颗粒的聚合物和特比萘芬或其盐或衍生物在适于允许形成纳米颗粒的条件下混合，并加入到最高约30％(v/v)的醇中。

30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述聚合物包括线性和/或支化或环状的聚单胍/聚胍、聚双胍、其类似物或衍生物。

31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述聚合物包括聚六亚甲基双胍(PHMB)。

32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法用于制备局部用组合物。

33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其特征在于，特比萘芬或其衍生物或盐以约5μg/ml至约600μg/ml的量...

【技术特征摘要】