由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒制造技术

本发明专利技术涉及一种用于在甲癣和/或足癣的治疗中使用的组合物，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物，和特比萘芬或者其衍生物或盐，其中，形成的所述纳米颗粒含有特比萘芬或者其衍生物或盐，和/或所述纳米颗粒在特比萘芬或者其衍生物或盐的存在下形成，并且其中，所述组合物被外部给药，以向受感染的部位提供在约5μg至约50μg的范围内的特比萘芬的日剂量。本发明专利技术还涉及一种所述组合物和液体分配装置的组合，所述液体分配装置用于向使用者的脚的脚趾和/或趾间空间和/或前端分配预定量的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒
本专利技术涉及组合物和生产这种组合物的方法，所述组合物包括由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒。这种组合物特别适用于、但不限于治疗趾(指)甲和/或皮肤的真菌感染。
技术介绍
真菌感染在人类和动物中都越来越普遍，然而，由于抗真菌组合物的毒性、这些组合物的差的溶解性和一些感染的远端位置(可以证明使用传统的医药制剂难以到达远端位置)，这样的感染的治疗仍是有问题的。于二十世纪六十年代发现了广谱抗真菌药，例如两性霉素B、哈霉素、菲律宾菌素和制霉菌素。然而，由于毒性，只有哈霉素和制霉菌素被外用，以及两性霉素B被全身性使用。抗真菌治疗的一个突破是唑类(尤其是酮康唑)的引入。目前使用的抗真菌药的主要种类有多烯类、唑烯丙基胺类(azolesallylamines)、脂肽类和嘧啶类。然而，多烯类对于哺乳类动物细胞是有毒的。唑类具有很好的外用耐受性，但是当全身性给药时，具有副作用，并且已经具有若干对唑类的耐药性的报道。氟胞嘧啶是最普遍的在使用的嘧啶。虽然氟胞嘧啶具有优异的组织渗透性，但是对氟胞嘧啶的耐药性会快速地发展，并且产生胃肠的副作用。脂肽类显示出低毒性，并且很多试验仍在进行中，以测试疗效。由于真菌是真核的，并且细胞的标靶如果被破坏，也会损害宿主细胞，因此限制了新的抗真菌药的开发。真菌感染的增加和抗真菌药的使用的增加已经导致发生了真菌之间的耐药性。抗真菌药耐药性在临床上具有高影响力，因为真菌性疾病正导致免疫功能不全的患者的发病率和死亡率的增加。据估计大约40％的新开发的药物由于水溶性问题导致缺乏合适的传递性(delivery)而失败。对于外部传递药物的情况，皮肤的屏障性能通常需要渗透促进剂来获取所需剂量的药物。甲癣(更普遍地，被称作趾(指)甲真菌感染)导致趾(指)甲变厚、变色、变丑并且裂开。如果不治疗，趾(指)甲会变得太厚，以至于趾(指)甲挤压在鞋的内部，造成压力、刺激和疼痛。具有进一步发生并发症的风险，尤其是对于具有糖尿病的患者、具有周围性血管疾病的患者和免疫功能不全的患者。趾(指)甲真菌感染可以引起心理问题和社会问题。趾(指)甲真菌感染的发生率随年龄而增加，并且对于60岁以上的人具有约30％的流行率，在欧洲具有高发生率，在亚洲甚至具有更高的水平。趾(指)甲真菌感染可以影响一个或者多个脚趾甲和/或手指甲，并且如果不治疗，会完全毁坏趾(指)甲。目前对趾(指)甲真菌感染的治疗是每周1-2次、持续6-12个月的外部的趾(指)甲涂药/搽药(例如阿莫罗芬)，和/或口服抗真菌药(例如特比萘芬或者依曲康唑)。口服抗真菌药会具有严重的副作用，例如胃肠不适，并且甚至会导致肝功能衰竭。普遍报道的病例中的25-50％会复发，并且由于所预计的副作用和治疗时间的长度，很多患者并不愿意接受治疗周期，并且经常仅当疾病变得加剧(aggressive)时才开始治疗。目前口服治疗或者外部治疗会花费6-12个月才起效。口服治疗必须使体循环达到饱和(saturate)，才能到达脚趾，并且所增加的剂量增加了胃肠并发症和肝脏并发症的风险。外部治疗不能渗透穿过变厚的趾(指)甲，并且还需要高剂量。运动员脚(athlete’sFoot)(还被称作脚的癣菌病、足癣(Tineapedis)或者平底靴足癣(moccasinfoot))是通常由毛癣菌属(Trichophyton)中的真菌(最常见的，红色毛癣菌(T.rubrum)或须癣毛癣菌(T.mentagrophytes))引起的皮肤的真菌感染。引起运动员脚的各种寄生真菌还会引起其他的皮肤感染，例如甲癣和股癣。虽然与趾(指)甲真菌感染不同，运动员脚也具有并发症(compliance)和治疗时长的问题。WO2015/044669揭示了一种用于治疗真菌感染的外用组合物(和生产这种组合物的方法)，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物和抗真菌剂。WO2017/006112揭示了抗真菌组合物，所述抗真菌组合物包括由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒包括在0.5nm至5nm的范围内的颗粒和/或在150nm至250nm的范围内的颗粒。本专利技术的目的在于解决以上与目前的抗真菌治疗相关的问题中的一个或者多个问题。本专利技术的一个目的在于提供外部抗真菌治疗。本专利技术的另一个目的在于提供允许抗真菌剂更好地渗透穿过趾(指)甲和/或真皮的治疗。如果本专利技术可以用作用于解决甲癣和足癣两者的单个治疗，并且还容易施用，从而导致高的治疗依从性和具有低的再发生率，则是所期望的。
技术实现思路
根据本专利技术，提供一种用于在甲癣和/或足癣的治疗中使用的组合物，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物，和特比萘芬或者其衍生物或盐，其中，形成的所述纳米颗粒含有特比萘芬或者其衍生物或盐，和/或所述纳米颗粒在特比萘芬或者其衍生物或盐的存在下形成，并且其中，所述组合物被外部给药，以向受感染的部位提供在约5μg至约50μg的范围内的特比萘芬的日剂量。根据本专利技术的另一可替代的第一方面，提供一种用于用作药剂的组合物，用于在甲癣和/或足癣的治疗中使用，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物，和特比萘芬或者其衍生物或盐，其中，形成的所述纳米颗粒含有特比萘芬或者其衍生物或盐，和/或所述纳米颗粒在特比萘芬或者其衍生物或盐的存在下形成，并且其中，所述组合物被外部给药，以向受感染的部位提供在约5μg至约50μg的范围内的特比萘芬的日剂量。根据本专利技术的又一可替代的第一方面，提供一种组合物用于治疗甲癣和/或足癣的用途，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物，和特比萘芬或者其衍生物或盐，其中，形成的所述纳米颗粒含有特比萘芬或者其衍生物或盐，和/或所述纳米颗粒在特比萘芬或者其衍生物或盐的存在下形成，并且其中，所述组合物被外部给药，以向受感染的部位提供在约5μg至约50μg的范围内的特比萘芬的日剂量。根据本专利技术的另一可替代的第一方面，提供一种组合物用于制造用于治疗甲癣和/或足癣的药剂的用途，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物，和特比萘芬或者其衍生物或盐，其中，形成的所述纳米颗粒含有特比萘芬或者其衍生物或盐，和/或所述纳米颗粒在特比萘芬或者其衍生物或盐的存在下形成，并且其中，所述组合物被外部给药，以向受感染的部位提供在约5μg至约50μg的范围内的特比萘芬的日剂量。根据本专利技术的另一可替代的第一方面，提供一种通过向患者按其所需外部给药组合物来治疗甲癣和/或足癣的方法，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物，和特比萘芬或者其衍生物或盐，其中，形成的所述纳米颗粒含有特比萘芬或者其衍生物或盐，和/或所述纳米颗粒在特比萘芬或者其衍生物或盐的存在下形成，并且其中，将所述组合物以在约5μg至约50μg的范围内的特比萘芬的日剂量给药至受感染的部位。优选地，受感染的部位的特比萘芬的日剂量在约10μg至约40μg的范围内。更优选地，受感染的部位的特比萘芬的日剂量在约15μg至约35μg的范围内。更优选地，受感染的部位的特比萘芬的日剂量在约20μg至约30μg的范围内。更更优选地，受感染的部位的特比萘芬的日剂量在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在甲癣和/或足癣的治疗中使用的组合物，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物，和特比萘芬或者其衍生物或盐，其中，形成的所述纳米颗粒含有特比萘芬或者其衍生物或盐，和/或所述纳米颗粒在特比萘芬或者其衍生物或盐的存在下形成，并且其中，所述组合物被外部给药，以向受感染的部位提供在约5μg至约50μg的范围内的特比萘芬的日剂量。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170630 GB 1710491.01.一种用于在甲癣和/或足癣的治疗中使用的组合物，所述组合物包括能够形成纳米颗粒的聚合物，和特比萘芬或者其衍生物或盐，其中，形成的所述纳米颗粒含有特比萘芬或者其衍生物或盐，和/或所述纳米颗粒在特比萘芬或者其衍生物或盐的存在下形成，并且其中，所述组合物被外部给药，以向受感染的部位提供在约5μg至约50μg的范围内的特比萘芬的日剂量。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中，对于受感染的部位，特比萘芬的日剂量在约10μg至约40μg的范围内。


3.根据权利要求2所述的组合物，其中，对于受感染的部位，特比萘芬的日剂量在约15μg至约35μg的范围内。


4.根据权利要求3所述的组合物，其中，对于受感染的部位，特比萘芬的日剂量在约20μg至约30μg的范围内。


5.根据权利要求4所述的组合物，其中，对于受感染的部位，特比萘芬的日剂量为约25μg。


6.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中，所述组合物通过喷射施用的方式进行给药。


7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述日剂量使用一次或者多次喷射施用来进行给药。


8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述日剂量包括高达8次的喷射施用。


9.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述日剂量包括高达5次的喷射施用。


10.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中，所述喷射有效地覆盖脚的趾头和/或趾间空间和/或前端、或者手的指头和/或指间空间和/或前端。


11.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中，所述组合物包括：
a)以约0.005％w/w至约1％w/w的范围内的量存在的特比萘芬或者其衍生物或盐；
b)能够形成纳米颗粒的聚合物，和特比萘芬或者其衍生物或盐，其中，形成的所述纳米颗粒含有特比萘芬或者其衍生物或盐，和/或所述纳米颗粒在特比萘芬或者其衍生物或盐的存在下形成，并且其中，所述聚合物以约0.015％w/w至约3％w/w的范围内的量存在；
c)少于约30％w/w的醇；和
d)高达约90％w/w的水。


12.根据权利要求11所述的组合物，包括：
a)以约0.025％w/w至约0.2％w/w的范围内的量存在的特比萘芬或者其衍生物或盐；
b)以约0.75％w/w至约0.6％w/w的范围内的量存在的聚合物；
c)以约20％w/w至约29％w/w的范围内的量存在的醇；和
d)以约70％w/w至约90％w/w的范围内的量存在的水。


13.根据权利要求12所述的组合物，包括：
a)约0.1％...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·瑞登，克里斯廷·卡罗琳·瑞登，大卫·库克，茱莉亚·库克，
申请(专利权)人：蓝莓疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB