组合物和治疗方法技术

本发明专利技术涉及一种组合物，其包含由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒包含0.5至5nm和/或150至250nm的颗粒。这些组合物特别适于但不限于治疗指甲真菌感染。染。染。

【技术实现步骤摘要】
组合物和治疗方法


[0001]本专利技术涉及包含由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的组合物(和制备这些组合物的方法)，其中所述纳米颗粒包含0.5至5nm和/或150至250nm的颗粒。这些组合物特别适于，但不限于治疗指甲真菌感染。

技术介绍

[0002]真菌感染在人类和动物中越来越普遍，但是由于抗真菌组合物的毒性、这些组合物的不良溶解性以及某些感染位置偏远(这可以从使用传统药物制剂难以达到来证明)，这些感染的治疗仍然存在问题。
[0003]20世纪60年代发现了广谱抗真菌药，如两性霉素B(amphotericin B)、哈霉素(hamycin)、菲律宾菌素(filipin)和制霉菌素(nystatin)。但由于毒性，只有哈霉素和制霉菌素能局部使用，而两性霉素B则是全身使用。唑类尤其是酮康唑(ketoconazole)的引入是抗真菌治疗的一个突破。目前使用的主要类型的抗真菌药为多烯，唑烯丙基胺，脂肽和嘧啶。然而，多烯对哺乳动物细胞是有毒的。唑类具有良好的局部耐受性，但全身给药时有副作用，且已有一些对唑类抗药性的报道。氟胞嘧啶是最常用的嘧啶。虽然其具有优异的组织穿透性，但对氟胞嘧啶的抗性可迅速发展并产生胃肠副作用。脂肽显示低毒性且仍在进行若干试验以测试疗效。
[0004]由于真菌是真核的，如果破坏细胞靶标，也会破坏宿主细胞，因而新抗真菌药的开发受到限制。真菌感染的增加和抗真菌药的使用增加已导致真菌中出现抗性。由于真菌疾病导致免疫功能低下患者的发病率和死亡率增加，抗真菌抗性具有较大的临床影响。
[0005]据估计，因水溶性问题，约40％新发现的药物由于缺乏适当的递送而失败。在局部递送药物的情况下，皮肤的屏障特性通常需要渗透促进剂来获得所需剂量的药物。
[0006]甲癣(通常称为指甲真菌感染)导致指甲变厚、变色、变丑和开裂。如果不治疗，指甲会变得很厚，以至于会压迫鞋子内部，造成压力、刺激和疼痛。尤其是糖尿病患者，外周血管疾病患者和免疫功能低下患者有进一步引发并发症的风险。指甲真菌感染可能会导致心理和社会问题。指甲真菌感染的发病率随着年龄的增加而增加，60多岁时发病率约为30％，欧洲发病率较高，亚洲甚至更高。指甲真菌感染可能会影响一个或多个脚趾甲和/或手指甲，并且如果不治疗，可能会完全破坏指甲。
[0007]目前治疗指甲真菌感染的方法是局部甲搽剂/涂剂(如阿莫罗芬)每周1
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2次，持续6
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12个月，和/或口服抗真菌药(如特比萘芬或伊曲康唑)。口服抗真菌药可能有严重的副作用，如肠胃不适，甚至可能导致肝功能衰竭。通常有25
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50％的病例报道复发，许多患者由于预期的副作用和治疗时长而不会投入治疗过程中，并且通常只有当疾病变得更有侵略性时才开始治疗。目前的口服或局部治疗可能要耗费6
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12个月才起作用。口服治疗必须使全身循环饱和以达到脚趾，并且增加的剂量提高了胃肠和肝并发症的风险。局部治疗在穿透增厚的指甲时是无效的，并且也需要高剂量。
[0008]运动员脚病(即“Athlete
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s Foot”，也称为足癣、脚癣或平底靴足癣)是通常由毛
癣菌(Trichophyton)属(最常见的是红色毛癣菌(T.rubrum)或须癣毛癣菌(T.mentagrophytes))中的真菌引起的皮肤真菌感染。引起运动员脚病的各种寄生真菌也可以引起其他皮肤感染，如甲癣和股癣。虽然不同于指甲真菌感染，但是运动员脚病也有治疗依从性和持续时间问题。
[0009]真菌性角膜炎是由真菌感染引起的角膜炎症。纳他霉素眼用悬浮液经常用于丝状真菌感染，而氟康唑眼用溶液被推荐用于念珠菌(Candida)感染。两性霉素B滴眼液用于难治疗的病例，然而，这些滴眼剂对个体可能是有毒的。
[0010]口腔念珠菌病是念珠菌物种引起的口腔黏膜真菌感染。在免疫缺陷患者中，通常难以成功治疗，这可能是特别有问题的。
[0011]WO2015044669公开了用于治疗真菌感染的、包含能够形成纳米颗粒的聚合物和抗真菌剂的局部用组合物(和制备所述组合物的方法)。
[0012]本专利技术的一个目的是解决与目前的抗真菌治疗相关的上述问题中的一个或多个问题。
[0013]本专利技术的另一个目的是提供局部抗真菌治疗。另外，本专利技术的一个目的是提供一种允许抗真菌剂更好地穿透若干身体组织(如指甲和/或真皮、黏膜、角膜和/或巩膜)的治疗。

技术实现思路

[0014]根据一个方面，提供包含由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒包含0.5至5nm和/或150至250nm的颗粒。
[0015]所述纳米颗粒可以以至少两个不同的粒径组存在，包括：
[0016]a)0.5至5nm的第一类；和
[0017]b)150至250nm的第二类。
[0018]根据另一方面，提供了包含由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒以至少两个不同的粒径组存在。
[0019]所述纳米颗粒可以以至少两个不同的粒径组存在，包括：
[0020]a)0.5至5nm的第一类；和
[0021]b)150至250nm的第二类。
[0022]优选地，第一类颗粒为0.5至5nm。更优选地，第一类颗粒为0.5至2.5nm。最优选地，第一类颗粒为0.5至2nm。优选地，第二类颗粒为150至225nm。更优选地，第二类颗粒为150至220nm。最优选地，第二类颗粒为150至215nm。
[0023]优选地，所述第一类颗粒的平均尺寸为0.5至1.5nm。更优选地，所述第一类颗粒的平均尺寸为0.6至1.4nm。甚至更优选地，所述第一类颗粒的平均尺寸为0.7至1.2nm。最优选地，所述第一类颗粒的平均尺寸为约0.9nm左右。
[0024]优选地，所述第二类颗粒的平均尺寸为150至225nm。更优选地，所述第二类颗粒的平均尺寸为155至220nm。甚至更优选地，所述第二类颗粒的平均尺寸为160至215nm。最优选地，所述第二类颗粒的平均尺寸在约160至约176nm范围内。
[0025]优选地，所述第二类颗粒的平均模态尺寸为150至225nm。更优选地，第二类颗粒的平均模态尺寸为155至220nm。甚至更优选地，所述第二类颗粒的平均模态尺寸为160至
215nm。最优选地，所述第二类颗粒的平均模态尺寸为约164至约211nm左右。
[0026]通过形成通常为两个(或更多个)不同粒径组的纳米颗粒，专利技术人已发现，有利地，特比萘芬能够更有效地穿透细胞。专利技术人已进一步发现纳米颗粒制剂促进特比萘芬穿过人类指甲。特比萘芬因此可以配制成不仅具有延长的释放曲线，而且采取减少的治疗剂量的药物，该减少的治疗剂量可以局部而非全身地有效递送，从而消除了口服该抗真菌剂的一些危险。通过将安全的纳米聚合物递送系统与有效的抗真菌剂组合，设想到可以提供能局部治疗，其可以改善疗效并且将感染治疗时间轴从目前的6个月潜在地降低本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包含至少两个不同的粒径组中的颗粒：所述粒径组包含：a).5至5nm的第一类；和b)150至250nm的第二类。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物包含聚六亚甲基双胍。3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述纳米颗粒与特比萘芬一起形成和/或在特比萘芬的存在下形成。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含一种或多种以下组分：缓冲剂、赋形剂、溶剂、粘合剂、油、水、乳化剂、甘油、抗氧化剂、保鲜剂和香料。5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含或还包含尿素和/或乙醇。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，用于治疗或控制真菌感染。7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述治疗是局部的。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，存在于组合物中的特比萘芬的剂量小于抗真菌剂的治疗有效全身剂量。9.根据权利要求6至8中任一项所述的组合物，其特征在于，所述真菌感染包含指甲真菌感染、运动员脚病或皮肤真菌感染。10.根据权利要求6至9中任一项所述的组合物，其特征在于，所述真菌感染包含皮肤癣菌和/或酵母感染。11.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：蓝莓疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：