本发明专利技术还公开了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型B，其在衍射角2θ＝3.54、7.05、10.04、11.88、13.38、14.29和15.18度处有主峰；在2θ＝9.28、9.59、12.43、16.68、17.03、17.57、18.16、18.91、19.24、20.07、20.68、22.46、24.84、25.20、26.86、27.73、28.30、28.85、30.43、30.83和33.93度处有次要峰。本发明专利技术还公开了所述晶型B的制备方法。本发明专利技术的积雪草酸氨丁三醇盐晶型B是一类全新的、具有优异稳定性的积雪草酸氨丁三醇盐晶型，本发明专利技术的制备方法操作简单、易于实现。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请号为201110164382. 8,申请日为2011年6月17日，专利技术名称为"一 类"专利申请的分案申请。
本专利技术涉及积雪草酸氨丁三醇盐晶型A和B，及其制备方法。
技术介绍
积雪草酸（2α，3β，23-三羟基脲-12-烯-28-酸），又称亚细亚酸，最早由邦德蒙 斯等人从圣特纳积雪草中分离得到，它的药理作用十分广泛，常用来治疗烧伤或慢性溃疡， 肺结核或麻风病造成的皮肤变形，还对心血管疾病及肝中毒等有一定的疗效。另外也有研 究显示，积雪草酸具有抗抑郁、抗纤维化、抗菌、抗肿瘤和抗氧化等功效。 虽然在积雪草酸分子结构中有4个亲水基团（3个醇羟基，1个羧基），但它的可湿 性比较差，几乎不溶于水，其理化特性要求在配置适用于局部使用的制剂、尤其是亲水性制 剂时需要使用独特方法和特殊的赋形剂。另外，皮肤吸收主要是以经表皮的方式（在细胞 内和通过细胞）进行，并且主要通过有效组分对主要由角蛋白和水组成的角质层的作用来 控制。因此，除了配置方面的问题外，积雪草酸在表皮水平上具有适当的生物利用度这个问 题也仍然未能得到解决。 积雪草酸盐是积雪草酸与医学上可以接受的碱结合形成的质子化盐。积雪草酸盐 的水溶性比积雪草酸要大，这就使得积雪草酸盐的开发具有很重要的意义。 目前已经有专利报道的积雪草酸盐有USPΝ. 3, 366, 669中公布的积雪草酸半琥?白 酸和半琥珀酸盐以及积雪草酸的烷基氨基链烷醇盐和二烷基氨基链烷醇盐。CN1238330C中 公布了积雪草酸的乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、赖氨酸、氢氧化苄基三甲基胺、氢氧化四甲基 胺等盐。W02009/089365中公布了积雪草酸的铵盐、钠盐、钾盐、碳酸钠盐、磷酸钠盐、三乙酸 氨基盐和氨丁三醇盐。 上述化合物均可以用于制备局部用药的水溶液。 与积雪草酸游离酸和其他形式的积雪草酸盐相比，积雪草酸氨丁三醇盐的溶解性 较好。目前现有技术中的积雪草酸氨丁三醇盐都是以半晶体（semi-crystal)或无定型的 状态存在的，尚未有积雪草酸氨丁三醇盐晶型的报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了满足制药需要，而提供一类全新的、具有优异 稳定性的积雪草酸氨丁三醇盐晶型以及其制备方法。 本专利技术提供了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末 X射线衍射光谱中，在衍射角 2Θ= 5·98、6·87、9· 12、1(λ38、12·00、12·47、12·93、13·42、 14. 72、15. 10、17. 01 和 18. 14 度处有主峰；在 2θ= 3· 44、13. 87、15. 89、19. 04、19. 64、 20. 17、20· 94、21· 75、22· 56、23· 33、24· 18、26· 38、26· 98 和 27. 75 度处有次要峰，2Θ误差范 围为±0. 2。 本专利技术还提供了所述积雪草酸氨丁三醇盐晶型A的制备方法，其采用下述方案中 的任一种： 方案一：其包括下述步骤：在搅拌条件下，将原料积雪草酸氨丁三醇盐悬浮于有 机溶剂中制浆；分离出积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，干燥即可；其中，所述的有机溶剂为单 种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂；当所述有机溶剂为单种溶剂时，所述的溶剂为乙腈和 /或丁酮；当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶 剂，所述的醇类溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，所述的非醇类溶剂包括乙 腈、丙酮和丁酮中的一种或多种；所述非醇类溶剂与所述醇类溶剂的体积比为4:1以上。 方案二：其包括下述步骤：将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于有机溶剂中；除去 有机溶剂后得到积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，即可；其中，所述的有机溶剂为单种溶剂或两 种以上溶剂的混合溶剂；当所述有机溶剂为单种溶剂时，所述的溶剂为乙酸乙酯和/或乙 酸丁酯；当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剂， 所述的醇类溶剂包括甲醇和/或乙醇，所述的非醇类溶剂包括乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸 丁酯和丁酮中的一种或多种；所述醇类溶剂与非所述醇类溶剂的体积比为1:1~4:1。 方案三：其包括下述步骤：将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于醇类溶剂中；再滴 加积雪草酸氨丁三醇盐的反溶剂得悬浮液；过滤得到的悬浮液，干燥滤饼；其中，所述的醇 类溶剂为甲醇和/或乙醇；所述的反溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈和丁酮中的一种或多 种。 方案一中，所述有机溶剂的用量以使积雪草酸氨丁三醇盐能够充分溶解为准，较 佳地为50~ 100ml/g积雪草酸氨丁三醇盐。当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合 溶剂较佳地为甲醇和乙腈、甲醇和丁酮，或异丙醇和乙腈。其中，乙腈和甲醇的体积比、丁酮 和甲醇的体积比，或乙腈和异丙醇的体积比较佳地为4:1以上，更佳地为4:1。所述的制浆 时间较佳地为24小时以上，更佳地为24~72小时。本专利技术中所述制浆的温度可为本领域 常用的制浆温度，较佳地为20~40°C。所述的分离可采用本领域常规的分离方法进行，如 抽滤。所述的干燥可采用本领域各种常规的干燥方法进行，一般为常温真空干燥。 方案二中，所述有机溶剂的用量较佳地为40~100ml/g积雪草酸氨丁三醇盐。当 所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂较佳地为甲醇和乙酸乙酯、甲醇和乙腈、乙 醇和丁酮，或乙醇和乙酸丁酯。其中，甲醇和乙酸乙酯的体积比、甲醇和乙腈的体积比、乙醇 和丁酮的体积比，或乙醇和乙酸丁酯的体积比较佳地为1:1~4:1，更佳地为1: 1。较佳地， 所述的溶解可在搅拌条件下进行。本专利技术中对于所述溶解的温度没有特殊要求，只要积雪 草酸氨丁三醇盐能够溶解即可，优选20~40°C。所述的除去有机溶剂的方法可为本领域中 各种常规的除去有机溶剂的方法，较佳地为在〇.05~0.IMP的压力条件下蒸发，所述的蒸 发温度较佳地为20~50 °C。 方案三中，所述的醇类溶剂的用量以使积雪草酸氨丁三醇盐能够充分溶解为准， 较佳地为10~20ml/g积雪草酸氨丁三醇盐。当有机溶剂为甲醇时，所述的反溶剂较佳地 为乙酸乙酯或乙腈；当有机溶剂为乙醇时，所述的反溶剂较佳地为乙酸丁酯或丁酮。所述反 溶剂的用量以使积雪草酸氨丁三醇盐晶型A能够充分析出为准，所述反溶剂的用量为所述 醇类溶剂体积的1~4倍。本专利技术中对于所述溶解的温度没有特殊要求，只要积雪草酸氨 丁三醇盐能够溶解即可，优选20~30°C。所述的干燥可采用本领域各种常规的干燥方法进 行，一般为常温真空干燥。 本专利技术提供了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型B，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末 X射线衍射光谱中，在衍射角2Θ= 3. 54、7. 05、10. 04、11. 88、13. 38、14. 29和15. 18度处有 主峰；在 2θ= 9· 28、9· 59、12· 43、16· 68、17· 03、17· 57、18· 16、18· 91、19· 24、20· 07、20· 68、 22. 46、24· 84、25· 20、26· 86、27· 73、28· 30、28· 85、30· 43、30· 83 和 33. 93 度处有次要峰，2Θ 值误差范围为±0.2。 本专利技术还提供了所述积雪草酸氨丁三本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型B，其在使用辐射源为Cu‑Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝3.54、7.05、10.04、11.88、13.38、14.29和15.18度处有主峰；在2θ＝9.28、9.59、12.43、16.68、17.03、17.57、18.16、18.91、19.24、20.07、20.68、22.46、24.84、25.20、26.86、27.73、28.30、28.85、30.43、30.83和33.93度处有次要峰，2θ值误差范围为±0.2。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：任国宾，刘英，陈金瑶，黄晓玲，齐明辉，刘珉宇，张瑱，肖璘，吴学军，邓轶方，陈仁海，汤生荣，刘全海，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31
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