一种盐酸头孢唑兰的制备方法技术

本发明专利技术属于头孢菌素制备方法领域，特别涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法。本发明专利技术以中间体头孢唑兰为起始物反应物，研究如何制备水分含量低、有机溶剂残留低，符合日本JP15药典中盐酸头孢唑兰原料药的要求，本发明专利技术采用以下技术方案：(1)式Ⅱa头孢唑兰以有机溶剂和水为溶剂，和盐酸反应生成Ⅰa盐酸头孢唑兰溶剂化物；(2)Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰在水溶剂下，滴加三乙胺，反调制备头孢唑兰，得到溶残合格的Ⅱb头孢唑兰；(3)溶残合格的Ⅱb头孢唑兰以醚类溶剂为反应溶剂，通HCl气体成盐得水分含量合格的盐酸头孢唑兰。通过该技术方案制备的终产品纯度达到99.0％以上、溶剂残留和水分含量均符合药典标准，可直接用于药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸头孢唑兰的制备方法
本专利技术属于头孢菌素制备方法领域，特别涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法。技术背景盐酸头孢唑兰是日本武田药品工业公司研发的第四代注射用头孢菌素，其对包括葡萄糖球菌在内的革兰阳性菌以及包括绿脓杆菌的革兰阴性菌均具有抗菌作用，该品于1995年在日本上市，商品名Firstcin。盐酸头孢唑兰分子式：C19H17N9O5S2﹒HCl，分子量：551.99，化学名称：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐，结构式如式I所示：在盐酸头孢唑兰的制备过程中，从中间体(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸(以下简称头孢唑兰)到(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐(以下简称盐酸头孢唑兰)的合成过程中，很容易产生水分超标的现象。如WO2009138847一种盐酸头孢唑兰的制备方法中公开了头孢唑兰以异丙醇为溶剂，经过异丙醇溶剂化物后，盐酸头孢唑兰异丙醇溶剂化物才能转化为盐酸头孢唑兰，此方法不仅操作步骤繁琐，而且得到终产品的盐酸头孢唑兰的水份含量在4％-8％之间，高于日本JP15药典盐酸头孢唑兰原料药水份含量低于2.5％的要求。另外在盐酸头孢唑兰的制备过程中也会出现由于溶剂化的产生导致产品溶残超标的现象，如专利CN201010505408.6一种盐酸头孢唑兰的制备方法公开了头孢唑兰在盐酸和水的作用下，使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种为溶剂，溶解得到盐酸头孢唑兰溶液，然后再用大量的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种的混合溶剂进行(约500倍)析晶、过滤、洗涤，得到盐酸头孢唑兰，该方法中不仅溶剂用量太大，生产成本高，而且存在溶剂不易去除的现象。专利CN201010505408.6中公开了若用加热方法除溶剂，对于丙酮，验证证明需80℃真空干燥方可去除，但由于盐酸头孢唑兰非常不稳定，实验证明盐酸头孢唑兰在高于40℃真空干燥，会发生分解反应，颜色加深，纯度降低；实验证实也无法用乙醚等低沸点的溶剂洗去丙酮，若用高湿空气除去溶剂会导致水份含量偏高。实验证实通过普通真空干燥方法，很难将水分含量降低至2.5％以下(日本药典JP15标准)。在日本上市的盐酸头孢唑兰与常用的溶剂也容易产生溶剂化，如需要除去这些溶剂十分困难，CN88108305.4一种盐酸头孢唑兰的制备方法中公开了得到溶剂化的盐酸头孢唑兰后，采用超临界技术去除残留溶剂，此方法过程复杂，且超临界成本高，属非常见设备，使其应用无法满足需求；另外此专利中还公开了利用HCl气体通入至头孢唑兰的有机溶剂悬浮液中，得到盐酸头孢唑兰，但是头孢唑兰中的水分在制备过程中很难严格控制，所以也不容易得到水分含量合格的盐酸头孢唑兰产品。综上所述，在盐酸头孢唑兰的合成过程中，头孢坐兰和常用的溶剂均容易产生溶剂化现象，而除去这些溶剂十分困难，所以会导致溶剂残留超标的现象；另外，现有的技术中由于水分的加入，导致水分含量过高，本专利技术以中间体头孢唑兰为起始物反应物，研究如何制备水分含量低、有机溶剂残留低，符合日本JP15药典盐酸头孢唑兰原料药中的要求。
技术实现思路
为解决现有盐酸头孢坐兰的制备方法中溶剂残留和水分含量高的问题，本专利技术提供一种以头孢唑兰为起始物的盐酸头孢唑兰的制备方法，该方法操作简单、所得产品符合药典标准，可直接用于药物制剂。本专利技术是通过如下技术实现的：一种盐酸头孢唑兰制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸头孢唑兰溶剂化物的形成：式Ⅱa头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸在以水和有机溶剂为溶剂的条件和盐酸反应得到盐酸头孢唑兰；然后选用有机溶剂析晶、抽滤、真空干燥得到式Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐的溶剂化物；(2)反调制备头孢唑兰：式Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐在水溶剂下，滴加三乙胺调节溶液PH值，除去盐酸，得到溶残合格的Ⅱb头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸；(3)盐酸头孢唑兰的形成：溶残合格的Ⅱb头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸悬浮于20倍当量醚类溶剂中，通HCl气体得到式I盐酸头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐。其中：步骤(1)中Ⅱa头孢唑兰为盐酸头孢坐兰合成过程中的中间体，水分含量在5％～7％之间。步骤(1)反应溶剂中水相和有机溶剂体积比为：1:1，Ⅱa头孢唑兰和盐酸的摩尔比为：1:3～4，反应温度为30～35℃，反应时间为4～6h；析晶时有机溶剂的加入量是原溶液体积的4～6倍。步骤(1)中溶液经过抽滤后，滤饼用丙酮、甲醇、乙醇中的一种或几种进行洗涤，真空干燥的温度为35～45℃。步骤(1)中的有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇中的一种或几种；水相为水和盐酸。步骤(2)反调制备头孢唑兰的反应温度为0-5℃，反应时间为10-30min，滴加三乙胺调节溶液的PH为4.0～4.5，溶剂水的体积为溶剂化盐酸头孢唑兰Ⅰa溶液体积的8～10倍。步骤(2)中反应完成后溶液经抽滤，滤饼用水进行洗涤，真空干燥的温度为30～35℃。步骤(3)反应中溶残合格的头孢唑兰Ⅱb与HCl气体的摩尔比为1：4～5，反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)盐酸头孢唑兰溶剂化物的形成：式Ⅱa头孢唑兰(6R，7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1，2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸在以水和有机溶剂为溶剂的条件和盐酸反应得到盐酸头孢唑兰；然后选用有机溶剂析晶、抽滤、真空干燥得到式Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰(6R，7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1，2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸.单盐酸盐的溶剂化物；(2)反调制备头孢唑兰：式Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰(6R，7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1，2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸.单盐酸盐在水溶剂下，滴加三乙胺调节溶液PH值，除去盐酸，得到溶残合格的Ⅱb头孢唑兰(6R，7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1，2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸；(3)盐酸头孢唑兰的形成：溶残合格的Ⅱb头孢唑兰(6R，7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1，2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸悬浮于20倍当量醚类溶剂中，通HCl气体得到式I盐酸头孢唑兰(6R，7R)‑7‑[(Z)‑2‑(5‑氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧基亚氨基乙酰胺基]‑3‑(1H‑咪唑[1，2‑b]哒嗪‑4‑鎓‑1‑基)甲基‑8‑氧代‑5‑硫代‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛基‑2‑烯基‑2‑羧酸.单盐酸盐。...

【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)盐酸头孢唑兰溶剂化物的形成：式Ⅱa头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸在以水和有机溶剂为溶剂的条件和盐酸反应得到盐酸头孢唑兰；然后选用有机溶剂析晶、抽滤、真空干燥得到式Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐的溶剂化物；所述的Ⅱa头孢唑兰为盐酸头孢唑兰合成过程中的中间体，水分含量在5％～7％之间；(2)反调制备头孢唑兰：式Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐在水溶剂下，滴加三乙胺调节溶液pH值，除去盐酸，得到溶残合格的Ⅱb头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸；(3)盐酸头孢唑兰的形成：溶残合格的Ⅱb头孢唑兰(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸悬浮于20倍当量醚类溶剂中，通HCl气体得...

【专利技术属性】
技术研发人员：张颖，时洪涛，郑均飞，朱玉正，
申请(专利权)人：济南康和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37