用于药物递送的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及适用于递送分子至哺乳动物的组合物和方法。本发明专利技术具体地涉及肽衍生物(肽和伪肽)、其二聚体或多聚体以及它们作为感兴趣分子的载体的用途。本发明专利技术还涉及缀合物，其含有连接至感兴趣分子的本发明专利技术的肽衍生物或其二聚体或多聚体。本发明专利技术的肽具体地可通常以前药缀合物的形式用于经特异性受体(受体介导的转运，RMT)将感兴趣的药物或诊断分子例如治疗分子、成像或诊断剂或分子探针负载穿过健康或病理(癌细胞)的不同组织或器官(例如肝、肾上腺和肠)的细胞膜，且具体地使其穿过神经系统的生理屏障例如血脑屏障(BBB)、血-脊髓屏障(BSCB)或血-视网膜屏障(BRB)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 本专利技术涉及适用于递送分子至哺乳动物的组合物和方法。本专利技术具体地涉及肽衍 生物（肽和伪肽）、其二聚体或多聚体以及它们作为感兴趣分子的载体的用途。本专利技术还 涉及缀合物，其含有连接至感兴趣分子的本专利技术的肽衍生物或其二聚体或多聚体。本专利技术 的肽具体地可通常以前药缀合物的形式用于经特异性受体（受体介导的转运，RMT)将感兴 趣的药物或诊断分子例如治疗分子、成像或诊断剂或分子探针负载穿过健康或病理（癌细 胞）的不同组织或器官（例如肝、肾上腺和肠）的细胞膜，且具体地使其穿过神经系统的生 理屏障例如血脑屏障（BBB)、血-脊髓屏障（BSCB)或血-视网膜屏障（BRB)。 专利技术背景 根据頂SHealth，在2007年，治疗中枢神经系统（CNS，脑和脊髓）病症的药物的 全球市场大约700亿美元，该总额中有近90亿美元代表的是由药物递送技术研发的产品 (Jain，2008,JainPharmaBiotechReport，DrugDeliveryinCNSdisorders)。因此，神 经病学连同心血管医学和肿瘤学是当下三大治疗领域。尽管全世界患CNS障碍和病症的 人数高于患心血管疾病或癌症的人数，神经病学仍然是有待开发的市场。其由以下事实进 行部分解释：98 %的治疗CNS病症的潜在药物并未穿过血脑屏障或BBB(Pardridge，2003， Mol.Interv.，3, 90-105)。目前市场上仅有5%的药物针对神经系统。 事实上，CNS是由于两个主要的生理屏障系统（BBB/BSCB和血-脑脊液屏障 (BCSFB))的存在而免受潜在的有毒物质的侵害。所述BBB被认为是在脑水平摄取等离子体 配体的主要途径。其表面积约是BCSFB表面积的5000倍。BBB的结构性血管（constitutive bloodvessel)的总长大约600km。大脑皮层每立方厘米所含的相当于lkm血管所含。BBB 的总表面积估计有 20m2(DeBoer等人，2007,Clin.Pharmacokinet.，46 (7)，553-576)。BBB 和BSCB被视为在研发治疗CNS病症和损伤的新型疗法中需要克服的主要障碍（Neuwelt等 人，2008,LancetNeurol.，7,84-96) 〇 类似地，在眼中，血-视网膜屏障（BRB)是血眼屏障的一部分，所述血眼屏障是 由紧密结合在一起的细胞所组成并抵御一些物质进入视网膜。所述BRB有两种成分：视 网膜血管内皮和视网膜色素上皮，其还被称为内部和外部组分（内部BRB和外部 BRB)。与脑血管类似的视网膜血管维持内部血眼屏障。正如BBB或BSCB，这种生理 屏障包括紧密连接（TJ)的单层无孔内皮细胞。视网膜上皮细胞间的这些连接阻止大分子 从脉络膜毛细血管穿过进入该视网膜。 在2007年，全球总的眼用药物制品方面估值约115. 2亿美元（Visiongain， Ophthalmics. 2007,Visiongain,Inc. :SanFrancisco.JanoriaKG,等人。Novel approachestoretinaldrugdelivery.ExpertOpinDrugDeliv〇2007 ;4(4):371-388)〇 视网膜疾病包括色素性视网膜炎、黄斑变性、视锥-视杆细胞营养不良（CORD)、视网膜脱 离、视网膜剥落、高血压性视网膜病变和糖尿病视网膜病变、视网膜母细胞瘤、视网膜脂血 症等。 由于许多群体的年龄不断增加，金融专家预测，短期内该方面的年均增长将超过 10%。然而，持续给药治疗上有效浓度的药物以治疗眼疾，尤其是眼后半段疾病，仍然是显 著的技术挑战。患者顺应性与现有疗法的相应问题也是严重的难题。因此，对于追求新型 分子以及创新的药物递送体系的公司而言，存在大量的市场机会。 因此，BBB、BSCB和BRB不仅代表了在使用潜在药物治疗许多CNS和眼部疾病时的 主要障碍，还代表了在血液和神经组织之间大面积的潜在交换。 作为一般规律，仅有大约450至600道尔顿的少许亲脂性小分子（仅2%的候选药 物）可穿过上述生理屏障，也就是说，穿过血液进入神经组织。许多在治疗CNS疾病的体外 研究和动物研究中显示出有希望的结果的候选药物的分子量和大小是相当大的。因此，由 于神经组织毛细血管内皮细胞的低跨细胞渗透性，大多数的分子，例如治疗性的肽、蛋白， 包括治疗性的抗体，通常被排除在血液到CNS或眼（视网膜）神经组织的通路/转运系统 外。排列在血管中的脑毛细血管内皮细胞（BCEC)被基底层、星形胶质细胞突触小结、周细 胞以及小神经胶质和神经细胞所包围。内皮细胞与星形胶质细胞突触小结的紧密结合导致 了BBB对大多数分子不透过性的发展与维持，从而确保严格且有效地控制血液和脑之间的 分子交换以维持脑稳态。相比于其他器官的具有孔的内皮细胞，脑的内皮细胞是通过TJ而 紧密结合的。因此这些TJ防止穿过BBB的细胞旁通道。围绕在其周围的内皮细胞和星形 胶质细胞突触小结也构成了生理屏障，因为这些细胞具有有效的外排体系，其限制任何跨 细胞途径的通路/转运系统。事实上，多药耐药性（MDR)转运蛋白将一些能够穿过生理屏 障的分子从内皮细胞主动排出到血液系统。这些主动外排转运（AET)体系通常控制由神经 组织到血液系统的小分子的主动外排。举个例子，BBB的模型AET体系是ATP结合盒（ABC) 转运蛋白，即P-糖蛋白（P-gp);但是，其他的AET体系也存在于BBB，例如MDR-相关蛋白 1 (MRP1)。主要位于BCEC腔表面的P-gp不仅是阻止大多数外源物进入脑的BBB生理屏障 功能的主要要素，还是候选药物以及在CNS中能够被活化的感兴趣的其他治疗分子。因此， 这些性质强烈地限制了物质从血浆转运到CNS和眼神经组织的细胞外隙。 可以解释为什么目前没有可用于主要CNS或眼部病症和损伤（脑癌、帕金森病和 阿尔茨海默病、脑血管意外（CVA)等）的真正有效的治疗的原因之一是：研发治疗脑部病 症的候选药物的人员采取的是自身研究项目（脑部药物开发项目），而并没有投入精力在 穿透屏障的问题，也没有投入精力在优先靶向神经组织，特别是脑（脑部药物靶向项目）， (Pardridge，2003,Mol.Interv.，3,90-105)。候选药物必须遵循一定结构、物理化学、药物 化学和药理学规律以便具有最大的成为治疗CNS病症或障碍的药物的可能性（Pajouhesh 等人，2005,Neur〇Rx，2(4)，541-553)。因此，在研发候选药物中，分子对其靶点的选择性与 特异性（药理学性质）对其治疗活性（有效性）是必要的。分子的生物利用度和潜在毒性 (药物学性质）对其将来作为药物是至关重要的。换句话说，任何可能成为用于治疗CNS或 眼部病症或障碍的药物的分子必须穿过BBB/BSCB或BRB，保持其生物活性并呈现出合适的 药代动力学（PK)、吸收、分布、代谢和排泄/清除（ADME)和药效学（PD)特性，且具有低毒性 (Tox)。实际上，对于神经系统治疗学这一领域的药学化学家而言，找出正研发的分子的亲 水/亲油平衡是特别困难的。 因此，在治疗CNS和眼部障碍和病症中一个主要的问题在于以下事实：所给药的 分子本文档来自技高网...

【技术保护点】
肽或伪肽，其包含选自SEQ ID NO:1‑5中任一个的序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G雅克夸特，P勒科切，JD马尔科，N佩罗特，M戴维，Y莫利诺，M克雷斯特查蒂斯基，
申请(专利权)人：维克特霍鲁斯公司，国家科学研究中心，艾克斯马赛大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR