本发明专利技术涉及生物医药技术领域，特别涉及一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用。本发明专利技术的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒包括由亲水性的糖酰肼与含羰基的疏水性抗肿瘤药物脱水缩合而成的两亲性缀合物。与现有技术相比，本发明专利技术的两亲性缀合物在水中可以自组装形成纳米颗粒，自身即可完成疏水性抗肿瘤药物的输送，避免了再引入其它载体带来的毒副作用，通过肿瘤组织的EPR效应和/或半乳糖残基的主动靶向作用(如糖不含半乳糖残基，则仅通过肿瘤组织的EPR效应)，使得更多的两亲性缀合物纳米颗粒能被输送到肿瘤组织中。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药
，特别涉及一种。
技术介绍
化疗是一种治疗肿瘤的重要方法。但是，许多化疗药物存在水溶性较差、生物利用度低、体内分布不合理、体内循环半衰期短以及毒副作用大等缺点。这些缺点极大的限制了化疗药物的临床应用。近年来，随着纳米科技的发展，人们开发了各种各样的载体用于化疗药物的输送，如脂质体(Nat.Rev.Drug Discov.，2005, 4，145-160.)、胶束(Adv.Drug Deliv.Rev.，2001，47，113-131.)、蛋白(Small, 2009，5，1706-1721.)、金属纳米粒子(Adv.Drug Deliv.Rev., 2008, 60, 1307-1315.)以及无机纳米粒子(Angew.Chem.1nt.Ed.，2007，46，7548-7558.)等。这些载体的使用，能使纳米输送体系通过增强渗透和滞留效应(EPR 效应)(Angew.Chem.1nt.Ed.，2014，53，12320-12364.；CancerRes.，1986，46，6387-6392.)被动聚集于肿瘤组织中，从而延长化疗药物的体内循环时间，提高其生物利用度。此外，对载体表面修饰靶向性小分子或抗体等之后，可使纳米给药体系具有更强的靶向性(Adv.Drug Deliv.Rev.，2004，56，1649-1659.)。然而，载体的使用却带来了新的问题，如线粒体损伤、炎症、氧化应激反应以及血小板聚集等(FASEBJ.，2005，19，311-330.)。并且，纳米载体将药物输送到癌细胞内后，其自身需要通过肝脏等器官排出体外，有可能引起肝脏等器官发生炎症或引起一些其它病症。这些纳米输送体系的构筑过程非常复杂，包括载体的合成与组装、靶向分子的修饰和纯化等，使得制得的产品批次之间质量往往不可控(Nano Lett.，2010，10，3223-3230.)，严重的限制了纳米输送体系的临床应用。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，以解决现有技术中的抗肿瘤药物采用纳米尺寸的物质作为载体，这些纳米尺寸的载体将药物输送到癌细胞内后，其自身需要通过肝脏等器官排出体外，有可能引起肝脏等器官发生炎症或引起一些其它病症的技术性问题。本专利技术的另一目的在于提供上述的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述的两亲性缀合物纳米颗粒的用途。本专利技术目的通过以下技术方案实现:—种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，包括由亲水性的糖酰肼与含羰基的疏水性抗肿瘤药物脱水缩合而成的两亲性缀合物。优选地，所述纳米颗粒的粒径小于300纳米。—种如上述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:a.将亲水性的糖酰肼与含羰基的疏水性抗肿瘤药物进行脱水缩合反应，得到两亲性缀合物；b.将所述两亲性缀合物溶解在有机溶剂中，在室温下将其滴入水中，通过透析除去有机溶剂，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液；或将所述两亲性缀合物溶解在有机溶剂中，通过旋转蒸发除去有机溶剂形成薄膜，加入水后进行超声，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。优选地，所述超声的功率为100-600W，所述超声的时间为l-10min。优选地，所述步骤a进一步包括:将含有亲水性的糖酰肼的有机溶液滴加入含有羰基的疏水性抗肿瘤药物的有机溶液中，于室温下搅拌反应，得到两亲性缀合物。优选地，所述有机溶液含有二甲基亚砜或甲醇。优选地，所述亲水性的糖酰肼选自葡萄糖酰肼、半乳糖酰肼、核糖酰肼、乳糖酰肼、麦芽糖酰肼、麦芽三糖酰肼、异麦芽三糖酰肼的其中一种。优选地，所述含羰基的疏水性抗肿瘤药物选自阿霉素、柔红霉素、阿柔比星、阿柔比星B、表阿霉素、伊达比星、吡柔比星、紫杉醇、多西他赛、福美坦、埃博霉素的其中一种。优选地，步骤b中的有机溶剂选自N，f - 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、甲醇中的一种。上述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒在制备治疗肿瘤的药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术有以下有益效果:1、本专利技术的两亲性缀合物在水中可以自组装形成纳米颗粒，自身即可完成疏水性抗肿瘤药物的输送，避免了再引入其它载体带来的毒副作用，通过肿瘤组织的EPR效应和/或半乳糖残基的主动靶向作用(如糖不含半乳糖残基，则仅通过肿瘤组织的EPR效应)，使得更多的两亲性缀合物纳米颗粒能被输送到肿瘤组织中。2、本专利技术的两亲性缀合物纳米颗粒由于具有细胞毒性的疏水性抗癌药物分子隐藏在纳米胶束的内核中，纳米胶束的外壳是生物相容的糖类分子，当纳米粒子到达弱酸性的肿瘤组织后才释放出抗癌药物分子，可减少了抗肿瘤药物带来的毒副作用。【附图说明】图1为实施例1合成的乳糖-阿霉素缀合物的化学结构式；图2为实施例1合成的乳糖-阿霉素缀合物的IH NMR谱图；图3为实施例1合成的乳糖-阿霉素缀合物的13C NMR谱图；图4为实施例1制备的乳糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的流体力学直径数据分布图；图5为实施例1制备的乳糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的透射电镜照片；图6为实施例2合成的葡萄糖-阿霉素缀合物的化学结构式；图7为实施例2合成的葡萄糖-阿霉素缀合物的IH NMR谱图；图8为实施例2合成的葡萄糖-阿霉素缀合物的13C NMR谱图；图9为实施例2制备的葡萄糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的流体力学直径数据分布图；图10为实施例2制备的葡萄糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的透射电镜照片；图11为实施例3合成的乳糖-表阿霉素缀合物的化学结构式；图12为实施例4合成的乳糖-紫杉醇缀合物的化学结构式；图13为实施例5合成的葡萄糖-紫杉醇缀合物的化学结构式；图14为实施例6合成的乳糖-多西他赛缀合物的化学结构式；图15为实施例7合成的半乳糖-阿柔比星缀合物的化学结构式；图16为实施例8合成的麦芽糖-柔红霉素缀合物的化学结构式；图17为实施例9合成的核糖-福美坦缀合物的化学结构式；图18为实施例10合成的麦芽三糖-埃博霉素缀合物的化学结构式；图19为实施例11合成的异麦芽三糖-伊达比星缀合物的化学结构式；图20为实施例12合成的异麦芽三糖-吡柔比星缀合物的化学结构式；图21为实施例1中制备的乳糖-阿霉素缀合物纳米颗粒对肿瘤细胞生长抑制作用的不意图。【具体实施方式】以下结合实施例及附图对本专利技术作详细说明。具体实施例均以本专利技术的技术方案为前提进行实施，包括详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述实施例。实施例1将盐酸阿霉素(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成盐酸阿霉素溶液，将乳糖酰肼(643.8毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成乳糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的盐酸阿霉素溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应0.5小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到深红色粉末状产物乳糖-阿霉素缀合物(250.0毫克)，产率为32.4%。本实施例合成的乳糖-阿霉素缀合物的化学结构式如图1所示。本实施例制得的缀合物的IH NMR和13C NMR谱图分别如图2和图3所示，测试溶剂为DMS0_d6ο 谱图 2 中各质子峰的归属如下:δ (ppm):11.68 (s, 1H, NH)，8.02 (br, 2H, NH2)，7本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，其特征在于，包括由亲水性的糖酰肼与含羰基的疏水性抗肿瘤药物脱水缩合而成的两亲性缀合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：颜德岳，牟全兵，马媛，朱新远，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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