氨基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶羧酰胺和它们的用途制造技术

技术编号:12196223 阅读:97 留言:0更新日期:2015-10-14 03:50
本申请涉及新的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺,它们的制备方法,它们单独或联合用于治疗和/或预防疾病的用途,及其用于制造药物的用途,所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶羧酰胺和它们的用途本申请涉及新的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺,它们的制备方法,它们单独或联合用于治疗和/或预防疾病的用途,及其用于制造药物的用途,所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征和按照配体的类型分为两组:可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶,以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且最大可能每个异二聚体含有一个血红素,其是调节中心的一部分。后者对活化机理具有中心意义。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反,不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合至血红素的中心铁原子,其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节,鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到决定性作用,特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连以及神经元的信号传送中,和在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统,这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外,耐受性的发展也是该治疗方式的决定性缺点之一。近年来已经描述了一些直接,即没有预先释放NO,刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质,例如3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1;Wu等人,Blood84(1994),4226;Mülsch等人,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681],脂肪酸[Goldberg等人,J.Biol.Chem.252(1977),1279]、二苯基碘鎓-六氟磷酸盐[Pettibone等人,Eur:J.Pharmacol.116(1985),307]、异甘草素[Yu等人,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]、以及各种取代的吡唑衍生物(WO98/16223)。尤其在EP0266890-A1、WO89/03833-A1、JP01258674-A[参见Chem.Abstr.112:178986]、WO96/34866-A1、EP1277754-A1、WO2006/015737-A1、WO2008/008539-A2、WO2008/082490-A2、WO2008/134553-A1、WO2010/030538-A2、WO2011/113606-A1和WO2012/165399A1中描述了多种可以用于治疗疾病的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。本专利技术的目的是提供新颖的物质,其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物起作用,且作为适合用于治疗和/或预防疾病的那些。本专利技术提供了通式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物其中A代表CH2、CD2或CH(CH3),R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代至多6次,其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基,且其中苯基可以被1-4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基,R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3代表下式的基团其中*代表与羰基的连接点,L1A代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,L1B代表键或(C1-C4)-烷二基,L1C代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基可以被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素取代基取代,其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基,且其中苯基和5或6元杂芳基可以被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基和(C1-C4)-烷氧基,R8代表氢或(C1-C4)-烷基,或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基,R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5或6元杂芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素取代基取代,其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基,且其中苯基和5或6元杂芳基可以被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基,R10代表氢或(C1-C4)-烷基,或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身可以被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基,前提条件是,残基R7和R9两者不同时代表苯基,或者R7和R9与它们所连接的碳原子一起以及基团L1B一起形成5-7元碳环或4-7元杂环,前提条件是,不多于一对残基对R7和R8、R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物及其N‑氧化物、盐、溶剂合物、所述N‑氧化物的盐以及所述N‑氧化物和盐的溶剂合物其中A代表CH2、CD2或CH(CH3),R1代表(C4‑C6)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基或苯基,其中(C4‑C6)‑烷基可以被氟取代至多6次,其中(C3‑C7)‑环烷基可以被1‑4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1‑C4)‑烷基,且其中苯基可以被1‑4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C6)‑环烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基,R2代表氢、(C1‑C4)‑烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3代表下式的基团其中*代表与羰基的连接点,L1A代表键或(C1‑C4)‑烷二基,其中(C1‑C4)‑烷二基可以被1‑3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、羟基和(C1‑C4)‑烷氧基,L1B代表键或(C1‑C4)‑烷二基,L1C代表键或(C1‑C4)‑烷二基,其中(C1‑C4)‑烷二基可以被1‑3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、羟基和(C1‑C4)‑烷氧基,R7代表氢、(C1‑C6)‑烷基、(C2‑C6)‑烯基、(C2‑C6)‑炔基、(C3‑C7)‑环烷基、氰基、5‑10元杂芳基、萘基或苯基,其中(C1‑C6)‑烷基可以被1‑3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1‑3个卤素或(C1‑C4)‑烷氧基取代基取代,其中(C3‑C7)‑环烷基可以被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基和(C1‑C4)‑烷氧基,且其中苯基和5‑10元杂芳基可以被1‑3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、‑NH(CO)CH3、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑环烷基、(C1‑C4)‑烯基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基和(C1‑C4)‑烷氧基,其中(C1‑C4)‑烷氧基可以被羟基取代,且其中所述苯基在2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代,R8代表氢或(C1‑C4)‑烷基,或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3‑7元碳环或4‑7元杂环,其中所述3‑7元碳环和4‑7元杂环本身可以被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟和(C1‑C4)‑烷基,R9代表氢、氰基、(C1‑C6)‑烷基、(C2‑C6)‑烯基、(C2‑C6)‑炔基、(C3‑C7)‑环烷基、5‑10元杂芳基或苯基,其中(C1‑C6)‑烷基可以被1‑3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1‑3个卤素或(C1‑C4)‑烷氧基取代基取代,其中5或6元杂芳基可以是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代,其中5或6元杂芳基可以被(C1‑C4)‑烷基或三氟甲基取代,其中(C3‑C7)‑环烷基可以被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基和(C1‑C4)‑烷氧基,且其中苯基和5‑10元杂芳基可以被1‑3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑环烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基和(C1‑C4)‑烷基磺酰基,其中(C1‑C4)‑烷氧基可以被羟基取代,且其中在所述苯基的2个相邻碳原子上可以被二氟亚甲基二氧基桥取代,R10代表氢或(C1‑C4)‑烷基,或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3‑7元碳环或4‑7元杂环,其中所述3‑7元碳环和4‑7元杂环本身可以被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1‑C4)‑烷基,前提条件是,残基R7和R9两者不同时代表苯基,或者R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3‑7元碳环或4‑7元杂环,其中所述3‑7元碳环可以被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自(C1‑C4)‑烷基、氟、羟基和(C1‑C4)‑烷氧基,前提条件是,不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环,R11代表氢或(C1‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.05 EP 12191201.8;2013.07.26 EP 13178248.4;1.式(I)的化合物及其盐其中A代表CH2、CD2或CH(CH3),R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基未取代,或被氟取代至多6次,其中(C3-C7)-环烷基未取代,或被1-4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基,且其中苯基未取代,或被1-4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基,R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3代表下式的基团其中*代表与羰基的连接点,L1A代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,L1B代表键或(C1-C4)-烷二基,L1C代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基,其中(C1-C6)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身未取代,或被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中(C3-C7)-环烷基未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基,且其中苯基和5-10元杂芳基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基,其中(C1-C4)-烷氧基未取代,或被羟基取代,且其中所述苯基在2个相邻碳原子上未取代,或被二氟亚甲基二氧基桥取代,R8代表氢或(C1-C4)-烷基,或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基,R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身未取代,或被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中5或6元杂芳基未取代,或是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代,其中5或6元杂芳基未取代,或被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代,其中(C3-C7)-环烷基未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基,且其中苯基和5-10元杂芳基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基,其中(C1-C4)-烷氧基未取代,或被羟基取代,且其中在所述苯基的2个相邻碳原子上未取代,或被二氟亚甲基二氧基桥取代,R10代表氢或(C1-C4)-烷基,或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基,前提条件是,残基R7和R9两者不同时代表苯基,或者R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基,前提条件是,不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环,R11代表氢或(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基,且其中苯基和苄基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基,或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环,其中所述4-7元氮杂环未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基,R4代表氢,R5代表卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基,R6代表氢、氰基或卤素。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐,其中A代表CH2、CD2或CH(CH3),R1代表苯基,其中苯基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基,且其中苯基被1-2个取代基取代,所述取代基选自(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基,R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3代表下式的基团其中*代表与羰基的连接点,L1A代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,L1B代表键或(C1-C4)-烷二基,L1C代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基,其中(C1-C6)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身未取代,或被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中(C3-C7)-环烷基未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基,且其中苯基和5-10元杂芳基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基,其中(C1-C4)-烷氧基未取代,或被羟基取代,且其中在所述苯基的2个相邻碳原子上未取代,或被二氟亚甲基二氧基桥取代,R8代表氢或(C1-C4)-烷基,或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基,R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身未取代,或被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中5或6元杂芳基未取代,或是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代,其中5或6元杂芳基未取代,或被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代,其中(C3-C7)-环烷基未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基,且其中苯基和5-10元杂芳基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基,其中(C1-C4)-烷氧基未取代,或被羟基取代,且其中在所述苯基的2个相邻碳原子上未取代,或被二氟亚甲基二氧基桥取代,R10代表氢或(C1-C4)-烷基,或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基,前提条件是,残基R7和R9两者不同时代表苯基,或者R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基,前提条件是,不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环,R11代表氢或(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基,且其中苯基和苄基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基,或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环,其中所述4-7元氮杂环未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基,R4代表氢,R5代表卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基,R6代表氢、氰基或卤素。3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐,其中A代表CH2、CD2或CH(CH3),R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基未取代,或被氟取代至多6次,其中(C3-C7)-环烷基未取代,或被1-4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基,且其中苯基未取代,或被1-4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基,R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3代表下式的基团其中*代表与羰基的连接点,L1A代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,L1B代表键或(C1-C4)-烷二基,L1C代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、氰基、5-10元杂芳基、萘基或苯基,其中(C1-C6)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身未取代,或被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中(C3-C7)-环烷基未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基,且其中苯基和5-10元杂芳基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基,其中(C1-C4)-烷氧基未取代,或被羟基取代,且其中在所述苯基的2个相邻碳原子上未取代,或被二氟亚甲基二氧基桥取代,R8代表氢或(C1-C4)-烷基,或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基,R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身未取代,或被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中5或6元杂芳基未取代,或是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代,其中5或6元杂芳基未取代,或被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代,其中(C3-C7)-环烷基未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基,且其中苯基和5-10元杂芳基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基,其中(C1-C4)-烷氧基未取代,或被羟基取代,且其中未取代,或在苯基的2个相邻碳原子上被二氟亚甲基二氧基桥取代,R10代表氢或(C1-C4)-烷基,或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基,前提条件是,残基R7和R9两者不同时代表苯基,或者R7和R9与它们所连接的碳原子以及基团L1B一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基,前提条件是,不多于一对残基对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环,R11代表氢或(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基,且其中苯基和苄基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基,或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环,其中所述4-7元氮杂环未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环基,R4代表氢,R5代表单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基,R6代表氢、氰基或卤素。4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐,其中A代表CH2、CD2或CH(CH3),R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基未取代,或被氟取代至多6次,其中(C3-C7)-环烷基未取代,或被1-4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基,且其中苯基未取代,或被1-4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基,R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3代表下式的基团其中*代表与羰基的连接点,L1A代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,L1B代表键或(C1-C4)-烷二基,L1C代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,R7代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、氰基或苯基,其中(C1-C6)-烷基被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苯氧基,其中苯氧基未取代,或被1-3个卤素取代基取代,其中苯基被1-2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、-NH(CO)CH3和(C1-C4)-烯基,其中(C1-C4)-烷氧基被羟基取代,R8代表氢或(C1-C4)-烷基,R9代表氢、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-10元杂芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5或6元杂芳基、苯基、苯氧基和苄氧基,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身未取代,或被1-3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中5或6元杂芳基未取代,或是苯并稠合的或被5或6元杂芳基取代,其中5或6元杂芳基未取代,或被(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代,其中(C3-C7)-环烷基未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基,且其中苯基和5-10元杂芳基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基,其中(C1-C4)-烷氧基未取代,或被羟基取代,且其中在所述苯基的2个相邻碳原子上未取代,或被二氟亚甲基二氧基桥取代,R10代表氢或(C1-C4)-烷基,或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或4-7元杂环,其中所述3-7元碳环和4-7元杂环本身未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、苄基和(C1-C4)-烷基,前提条件是,2个残基R7和R9两者不同时代表苯基,R11代表氢或(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,R12代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基,且其中苯基和苄基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基,或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元氮杂环,其中所述4-7元氮杂环未取代,或被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-7元杂环,R4代表氢,R5代表卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-7元杂环基或5或6元杂芳基,R6代表氢、氰基或卤素。5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐,其中A代表CH2、CD2或CH(CH3),R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基未取代,或被氟取代至多6次,其中(C3-C7)-环烷基未取代,或被1-4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基,且其中苯基未取代,或被1-4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基,R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3代表下式的基团其中*代表与羰基的连接点,L1A代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基,L1B代表键或(C1-C4)-烷二基,L1C代表键或(C1-C4)-烷二基,其中(C1-C4)-烷二基未取代,或被1-3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)...

【专利技术属性】
技术研发人员:A瓦卡洛波洛斯M福尔曼I哈通P布赫格拉贝尔R尧泰拉特J哈斯费尔德N林德纳A格罗莫夫F旺德JP斯塔施G雷德利希李民坚EM贝克佩尔斯特A克诺尔
申请(专利权)人:拜耳制药股份公司
类型:发明
国别省市:德国;DE

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1