本发明专利技术公开了一种合成8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法，是以8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，采用金属硼氢化物与浓硫酸为还原体系，在醚类、烃类或二者的混合溶剂中还原8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的羰基，得到目标化合物。本发明专利技术合成方法操作简便、副反应少、成本低、收率高、质量优，易于实现8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种8-苄基-2, 8-二氮杂双环壬烷的合成方法。
技术介绍
莫西沙星（moxifloxacin，MXF)是疗效优异的新型超广谱抗菌药，属于第四代喹 诺酮类药物。与其他喹诺酮类药物最大的不同之处是其在8位碳原子上引入了甲氧基基 团，除去了 5位上的氟取代基，7位上被更复杂的双环碱基取代。这一结构特征使其不但具 有喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌（G-)的抗菌活性，还增强了对革兰氏阳性菌（G+)和非典 型病原菌的抗菌作用，活性比环丙沙星强4~10倍。莫西沙星没有明显的光毒性，溶解度 大，减少了形成结晶尿的危险，作为新一代8-甲氧基喹诺酮类抗菌药，莫西沙星具有良好 的经济价值和广阔的市场前景。 _2, 8，-二氮杂双环壬烷（I)是合成莫西沙星的关键中间体。而 8-苄基-2, 8-二氮杂双环壬烷（II)又是合成I的关键化合物。II是由8_苄基_7, 9_二氧代_2, 8_二氣杂双环壬烧（III)还原得到，从本质 上讲是酰亚胺还原成胺的过程，其合成路线如下。 对于III的还原，现有技术多采用下述还原剂。 金属硼氢化物/三氯化铝：该还原体系副反应多，产率低，所需反应溶剂较多，催 化剂三氯化铝用量大且极易水解，后处理生成大量固体盐，难以处理，并放出有毒性气体氯 化氢，对环境污染大，不利于规模化生产。 金属硼氢化物/BF3 · Et2O :该反应体系不成均相，溶剂乙醚和催化剂8&用量大， 副反应较多，导致产品收率较低，且8&具有毒性，水解产物氢氟酸具有腐蚀性，对环境污染 大，乙醚有麻醉性。 四氢铝锂：LiAlH4选择性较好，但互溶性差，与物料接触面小，反应速度慢，反应周 期长，同时LiAlH4#格较贵，性质活泼，极易在潮湿的空气中反应，甚至起火花，发生危险， 存在极大的安全隐患，不利于产业化生产。 红铝：安全性较好，但副反应较多，价格昂贵，产业化生产困难。 因此，还原剂的合理选择是合成II的一大技术难点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种合成8-苄基-2, 8-二氮杂双环壬烷的方法，选 择合适的还原剂，在合适的溶媒中进行8-苄基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮杂双环壬 烷（III)的还原反应，以期简化操作、减少副反应、提高收率、降低成本。 为解决上述技术问题，本专利技术以8-苄基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮杂双环 壬烷为原料，采用金属硼氢化物与浓硫酸为还原体系，在醚类、烃类或二者的混合溶剂中还 原8-苄基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮杂双环壬烧的幾基，得到8-苄基-2, 8-二氮 杂双环壬烧目标化合物。 本专利技术上述合成方法中，原料8-苄基-7, 9-二氧代-2, 8-二氮杂双环壬 烷与金属硼氢化物和浓硫酸的摩尔投料比为1: 2~8:1~6。 其中，所述的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。 本专利技术所述的醚类溶剂为乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、 四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环。 本专利技术所述的烃类溶剂为正己烷、环己烷、二氯甲烷或二氯乙烷。 进一步的，本专利技术所述的混合溶剂为上述醚类溶剂与烃类溶剂的任意比例混合 物。 优选地，本专利技术所述还原反应的温度为20~100°C，反应时间为3~8h。 与现有技术相比，本专利技术合成方法的优势在于：本专利技术采用浓硫酸为催化剂，避开 了污染大、后处理麻烦的三氯化铝或BF3，减少了污水排放量和环境污染；同时，采用硼氢化 物为还原剂，简化了操作步骤，降低了危险性和生产成本；本专利技术整个还原反应过程不需要 冷浴，降低了能耗；本专利技术所得目标产物产品收率高，质量优，易于实现8-苄基-2, 8-二氮 杂双环壬烷的工业化生产。【附图说明】 图1是实施例1制备的8-苄基-2, 8-二氮杂双环壬烷的红外光谱图。【具体实施方式】 实施例1 搅拌下，向装有200ml乙二醇单甲醚的500ml四口瓶中加入8-苄基-7, 9-二 氧代-2, 8-二氮杂双环壬烷15. 90g(0. 065mol)(原料III)、硼氢化钠 7. 38g(0. 195mol)，控制温度为35°C，缓慢滴加由浓硫酸19. llg(0. 195mol)与乙二醇单甲 醚50ml配制成的混合溶液。滴加完毕后，升温至90°C反应6h。反应结束，冷却至室温，滴 加去离子水至无气泡产生。减压浓缩除溶剂至干，得白色固体。向上述固体中加水55ml、 甲苯88ml，缓慢滴加浓盐酸至体系pH值小于4,室温下搅拌12h后升温至30°C，滴加饱和 氢氧化钠溶液，调节体系PH值至8~14。滴加完毕，静置分层，分出甲苯层，水层用甲苯 20ml萃取2次。合并甲苯液，加适量无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠。滤液减压蒸 出甲苯后，高真空减压至恒重，得8-苄基-2, 8-二氮杂双环壬烷（II)目标产物 13. 63g(0. 063mol)，GC 纯度 98%，摩尔收率 96. 92%。 对图1的目标产物红外光谱图进行解析，3298CHT1为N-H伸缩振动特征峰， 3026CHT1为芳环N-H伸缩振动特征峰，2924、279IcnT1处为CH 2伸缩振动吸收峰，1494、 1452cm-1处为芳环骨架伸缩振动吸收峰，1377、1342cm-1是C-H弯曲振动特征峰，1070、 1028(^1是C-N伸缩振动特征峰，在742、700cm 4具有芳环N-H弯曲振动特征吸收峰，符合 目标产物结构特征。 对目标产物进行产品元素分析，理论值C 77. 73%，H 9. 32%，N 12. 95%，实测值C 77. 67%，H 9. 38%，N 12. 95%，在误差允许范围内，实测值与理论值基本一致。 实施例2 搅拌下，向装有200ml甲基叔丁基醚的500ml四口瓶中加入原料III 15. 90g(0. 065mol)、硼氢化钠9. 85g(0. 260mol)，控制温度为35°C，缓慢滴加由浓硫酸 12.74g(0. 13mol)与甲基叔丁基醚50ml配制成的混合溶液。滴加完毕后，升温至90°C反应 6h。反应结束，冷却至室温，滴加去离子水至无气泡产生。减压浓缩除溶剂至干，得白色固 体。向上述固体中加水55ml、甲苯88ml，缓慢滴加浓盐酸至体系pH值小于4,室温下搅拌 12h后升温至30°C，滴加饱和氢氧化钠溶液，调节体系pH值至8~14。滴加完毕，静置分 层，分出甲苯层，水层用甲苯20ml萃取2次。合并甲苯液，加适量无水硫酸钠干燥，过滤除 去无水硫酸钠。滤液减压蒸出甲苯后，高真空减压至恒重，得目标产物13.41g(0.062mol)， GC纯度97%，摩尔收率95. 38%。 实施例3 搅拌下，向装有200ml二氧六环的500ml四口瓶中加入原料III 15. 90g(0. 065mol)、硼 氢化钠12. 31g(0. 325mol)，控制温度为35°C，缓慢滴加由浓硫酸6. 37g(0. 065mol)与二氧 六环50ml配制成的混合溶液。滴加完毕后，升温至90°C反应6h。反应结束，冷却至室温， 滴加去离子水至无气泡产生。减压浓缩除溶剂至干，得白色固体。向上述固体中加水55ml、 甲苯88ml，缓慢滴加浓盐酸至体系pH值小于4,室温下搅拌12h后升温至30°C，滴加饱和氢 氧化钠溶液，调节体系P本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成8‑苄基‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法，是以8‑苄基‑7,9‑二氧代‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，采用金属硼氢化物与浓硫酸为还原体系，在醚类、烃类或二者的混合溶剂中进行还原反应得到8‑苄基‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：苏斌林，乔绍俊，张立辉，苏蔚，汤芝平，康福堂，
申请(专利权)人：山西新天源医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：山西;14
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