一种联苯类药物中间体的氧化合成方法技术

本发明专利技术提供了可用作药物中间体的一种下式(II)联苯类化合物的氧化合成方法，所述方法包括：向反应器内加入下式(I)化合物、苯和氧化剂，然后搅拌混合5-10分钟，继续搅拌下加入添加剂和助剂，加完后密封，升温至80-90℃搅拌反应5-8小时，反应结束后经后处理即得到式(II)化合物，反应式如下：其中，R地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素。所述方法通过氧化剂、促进剂和助剂的合适选择与组合，从而取得了良好的产率，为医药、化工中间体的合成提供了一种新型的工艺途径，从而能够充分满足生产制造领域的普遍需求，有广泛的工业应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种联苯类药物中间体的氧化合成方法
本专利技术涉及一种芳基化合物的合成方法，更特别地涉及一种联苯类化合物的氧化合成方法，属于医药中间体合成领域。
技术介绍
联芳基化合物，尤其是联苯类化合物是广泛存在于药物化合物、农药、功能材料等重的重要结构单元，该种结构组块的合成对于药物、材料等的生产至关重要。传统的合成联苯类化合物的方法常采用过渡金属催化的交叉偶联反应，这也是有机化学中的经典人名反应类型。然而，这些方法涉及昂贵的过渡金属催化剂的使用，使得生产成本大大提高，给广大企业带来了严重的经济负担。除此以外，广大科研工作者也开发了多种新型的联芳基化合物的合成工艺，例如：YangLuo等(“Phosphineligandtriggeredoxidativedecarbonylativehomocouplingofaromaticaldehydes:selectivelygeneratingbiarylsanddiarylketones”,Chem.Comm.,2011,47,2161-2163)报道了一种磷配体诱导的芳香醛类化合物的新型氧化偶联方法，其反应式如下所示：ShuichiYanagisawa等(“Potassiumt-ButoxideAloneCanPromotetheBiarylCouplingofElectron-DeficientNitrogenHeterocyclesandHaloarenes”,OrganicLetters,2008,10,4673-4676)报道了一种叔丁醇钾促进的硝基取代的杂环化合物与卤代芳烃的偶联反应方法，其反应式如下所示：尽管如此，但这些方法仍然不能满足当前医药合成的普遍需求，其主要是因为这些方法的底物适用范围受到限制，且部分方法还涉及贵金属催化剂的使用，因而开发新型联芳基类化合物的高效率、低能耗的合成工艺十分重要且亟待解决。本专利技术人通过对现有技术的了解和催化化学的理论研究，旨在开发一种新型有效的联苯类药物中间体的氧化合成方法，通过对助剂种类的筛选和物料组合，实现了反应速度快、反应收率高、反应条件温和的目的，具有非常广泛的工业应用价值。
技术实现思路
针对上述存在的诸多缺陷，本专利技术人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而提出了一种联苯类药物中间体的氧化合成方法。具体而言，本专利技术提供了可用作药物中间体的一种下式(II)联苯类化合物的氧化合成方法，所述方法包括：向反应器内加入下式(I)化合物、苯和氧化剂，然后搅拌混合5-10分钟，继续搅拌下加入添加剂和助剂，加完后密封，升温至80-90℃搅拌反应5-8小时，反应结束后经后处理即得到式(II)化合物，反应式如下：其中，R地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素。在本专利技术的所述氧化合成方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。在本专利技术的所述氧化合成方法中，C1-C6烷氧基则是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。在本专利技术的所述氧化合成方法中，卤素为氟、氯、溴原子。在本专利技术的所述氧化合成方法中，所述氧化剂为双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、碳酸银、乙酸银、二叔丁基过氧化物(DTBP)的任意一种，最优选为乙酸银。在本专利技术的所述氧化合成方法中，所述促进剂为1-氰丙基-3-甲基咪唑硝酸盐、1-腈丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-氰丙基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种，最优选为1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。在本专利技术的所述氧化合成方法中，所述助剂为对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、邻硝基苯甲酸中的任意一种，最优选为邻硝基苯甲酸。在本专利技术的所述氧化合成方法中，以毫摩尔(mmol)计的所述式(I)化合物与以毫升(ml)计的苯的比为1:5-10，即每1mmol所述式(I)化合物使用5-10ml苯，例如可为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。在本专利技术的所述氧化合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.8-2.2，例如可为1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1或1:2.2。在本专利技术的所述氧化合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.4，例如可为1:0.1、1:0.2、1:0.3或1:0.4。在本专利技术的所述氧化合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:1.2-1.5，例如可为1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。在本专利技术的所述氧化合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后减压除去溶剂，将残留物过硅胶柱色谱分离，其中以体积比为1:2-4的丙酮与正己烷的混合溶液作为洗脱液，从而得到式(I)化合物。如上所述，本专利技术提供了一种可用作药物中间体的联苯类化合物的氧化合成方法，所述方法采用了促进剂与添加剂的新型组合，并对其各组分的种类进行了优化选择，同时其中苯即作为反应物也作为溶剂，从而最终得出了适于该反应的整体反应体系，达到了最佳的促进反应进行的效果，具有十分显著的技术意义和应用价值，市场前景广阔。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1向反应器内加入100mmol上式(I)化合物、500ml苯和180mmol乙酸银，然后搅拌混合5-10分钟，继续搅拌下加入10mmol1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和120mmol邻硝基苯甲酸，加完后密封，升温至80℃搅拌反应8小时。反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后减压除去溶剂，将残留物过硅胶柱色谱分离，其中以体积比为1:2的丙酮与正己烷的混合溶液作为洗脱液，从而得到式(I)化合物，产率为94.8％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.56-7.49(m,3H),7.46(t,J＝7.4Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H)。MSm/z：179(M+1,100)。实施例2向反应器内加入100mmol上式(I)化合物、700ml苯和200mmol乙酸银，然后搅拌混合5-10分钟，继续搅拌下加入20mmol1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和140mmol邻硝基苯甲酸，加完后密封，升温至85℃搅拌反应7小时。反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后减压除去溶剂，将残留物过硅胶柱色谱分离，其中以体积比为1:3的丙酮与正己烷的混合溶液作为洗脱液，从而得到式(I)化合物，产率为95.3％。1H-NMR(400MHz,CDCl3,)δ:7.54(d,J＝2.6Hz,4H),7.44(t,J＝8.2Hz,4H),7.38(d,J＝7.0Hz,1H)。MSm/z：232(M+1,100)。实施例3向反应器内加入100mmol上式(I)化合物、1000ml苯和220mmol乙酸银，然后搅拌混合5-10分钟，继续搅拌下加入40mmol1-氰丙基-3-甲基咪唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(II)联苯类化合物的氧化合成方法，所述方法包括：向反应器内加入下式(I)化合物、苯和氧化剂，然后搅拌混合5‑10分钟，继续搅拌下加入添加剂和助剂，加完后密封，升温至80‑90℃搅拌反应5‑8小时，反应结束后经后处理即得到式(II)化合物，反应式如下：其中，R地为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、氰基或卤素。

【技术特征摘要】
1.一种下式(II)联苯类化合物的氧化合成方法，所述方法包括：向反应器内加入下式(I)化合物、苯和氧化剂，然后搅拌混合5-10分钟，继续搅拌下加入促进剂和助剂，加完后密封，升温至80-90℃搅拌反应5-8小时，反应结束后经后处理即得到式(II)化合物，反应式如下：其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素；所述氧化剂为乙酸银；所述促进剂为1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐；所述助剂为邻硝基苯甲酸。2.根据权利要求1所述的氧化合成方法，其特征在于：以毫摩尔计的所述式(I)化合物与以毫升计的苯的比为1:5-10。3.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈园园，
申请(专利权)人：陈园园，
类型：发明
国别省市：山东;37