本发明专利技术涉及一种地黄叶提取物在用于制备治疗急性肾损伤的药物中的应用，以及地黄叶提取物中的梓醇在用于制备治疗急性肾损伤的药物中的应用。特别是梓醇对于急性肾损伤具有显著的治疗作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种地黄叶提取物的新用途，具体说，是涉及一种地黄叶提取物在制 备治疗急性肾损伤的药物中的应用。
技术介绍
急性肾损伤（acute kidey injury，AKI)是临床各科较常见的急重症。AKI是指 48h内至少2次血清肌酐水平升高的绝对值彡26. 5umol/L(0. 3mg/dL)或较原血清肌酐值 上升彡50% ;和（或）持续6h以上尿量〈0. 5mL/kg/h。多发生于休克、严重创伤、脓毒血 症及某些抗肿瘤（铂类）、抗生素药物（氨基糖苷类，β内酰胺类）使用等因素后，很多时 候可因病情发展迅速，治疗不及时而发展为慢性肾脏病（CKD)以致终身依赖肾脏替代治疗 甚至导致患者死亡。国内外研宄结果显示AKI的发病率在综合性医院为3%~10%，在重 症监护病房为30 %~60 %，危重AKI患者死亡率高达30 %~80 %。既往一直认为AKI为 临床可逆的，若经过治疗后患者肾功能恢复正常，则远期预后良好。近年来研宄表明只要发 生ΑΚΙ，不仅会明显增加患者短期死亡率，且无论肾功能是否恢复，都可能对患者远期预后 (包括远期生存率、慢性肾脏病的发病率）产生不良影响。鉴于此，对于AKI的治疗就显得 尤为重要。 有文献认为，治疗慢性肾损伤药物对相关指标"改善10%可判断为阳性"。但目前 为止，一些对慢性肾损伤有确切疗效的药物甚至是激素类药物，对于AKI均无治疗效果。也 就是说改善10%尚不足以对于48h内血肌酐升高50%以上的患者获得有效的保护，也就是 目前临床上尚未有可靠的治疗AKI的化药或中药的主要原因。 地黄叶提取物，特别是梓醇可以改善肾功能已有零星文献报告，比如专利 200610021877. 4,所述地黄叶提取物（含麦角总甾苷以麦角甾苷计的含量彡50% )用于制 备治疗肾功能疾病的药物，以及《梓醇对糖尿病大鼠肾脏IGF-I和Akt表达的影响》（大连 医科大学2009年硕士学位论文）公开了梓醇可部分下调糖尿病大鼠肾脏IGF-I和Akt表 达，一定程度减轻糖尿病肾病病理改变，但对糖尿药大鼠 24h尿白蛋白，尿MA/Cre及肾功能 指标影响不明显。《六味地黄丸含药血清及梓醇对肾小管上皮细胞HK-2转化生长因子1/ Smad通路的影响》（中西医结合学报2011年第7期，P783)中公开了在TGF-β刺激H K-2 细胞模型中，六味地黄丸含血清拮抗Smad通路活化的作用与HGF相似，梓醇是六味地黄丸 中主要发挥作用的单体之一。 这些报告或处于分子水平、离体细胞水平，或虽在慢性肾脏病或糖尿病等诱发的 慢性肾损伤方面有报道，但未按照AKI定义采用动物模型以血肌酐为疗效指标进行过评 价。也就是说，分子水平或离体细胞水平的指标不能作为药物治疗效果的直接指标。目前地黄叶提取物（梓醇含量彡50% )对于急性肾损伤（AKI)却一直没有过报 导。而且，急性肾损伤与慢性肾损伤、肾功能不全等肾脏疾病概念并不相同，是不同的疾病。 2001年，美国肾脏病基金会首次提出慢性肾脏病（chronic kidney diease，CKD)的概念，将 无论何种原因，只要存在肾损害或肾功能下降，且持续时间多3个月都可诊断为CKD。其中 肾损害指肾脏结构或功能异常，伴或不伴肾小球滤过率（GFR)降低，表现为下列之一：病理 异常；血或尿成分异常或影像学检查异常；肾功能下降指GFR〈60ml/min，伴或不伴肾损害。 目前应用方程依据血肌酐计算GFR，并根据GFR将CKD分为5期，1期彡90, 2期60-89, 3期 30-59, 4 期 15-29, 5 期〈15。 虽然CKD患者GFR下降多是恒定的，但是有些临床因素会加快GFR的下降，特别是 对CKD 2期以后的患者，也即在CKD基础上发生AKI。对于某些危险因素的积极控制有可能 阻止CKD的发生（如控制自身免疫疾病、系统性和泌尿系感染等）或延缓CKD的进展（如 控制高血压、高血糖等）。 地黄为玄参科植物地黄（Rehm annia glutinasa Liboschde.)的新鲜块莖。作为 常用中药之一，地黄的临床应用极为广泛，一般用于热病烦渴，吐血，发斑发瘆等。而地黄叶 为地黄的地上部分，尚未作为药材使用，通常作为饲料、肥料而被弃用。 梓醇（catalpol)是中药地黄的主要成分之一，是一种环稀醚猫苷类化合物，分子 式C 15H22Oltl。现代药理研宄表明其具有神经保护、降血糖、利尿、缓泻、抗癌、抗炎等作用。 梓醇在地黄中含量较低且性质不稳定，在加工炮制过程中含量不断降低。因此，选 择合适的药材和纯化方法是开发梓醇的关键。近来研宄表明，地黄叶中也含有梓醇并且含 量甚至比地黄高。从地黄叶中分离纯化梓醇能降低开发成本，对梓醇的深入研宄具有重要 意义。 本专利技术申请人通过大量实验和研宄，发现地黄叶提取物在用于制备治疗急性肾损 伤的药物中的应用，特别是地黄叶提取物中的梓醇成分在用于制备治疗急性肾损伤药物中 的应用。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术中急性肾损伤无药可治的缺陷，提供了一种对急性肾损伤 具有治疗作用的地黄叶提取物，特别是其中梓醇的含量大于50%的组合物。 本专利技术公开了一种地黄叶提取物，由以下方法制备得到：以重量体积比计，地黄 叶按1:5-12加40 % -70 %乙醇提取1-3次，每次0.5-2小时，提取液两次上柱用浓度为 10% -30%乙醇的洗脱，收集第二次乙醇洗脱液，浓缩，干燥；其中所述的两次柱，分别为大 孔吸附树脂H103柱和活性碳柱。 其中所述的两次上柱，可以先上大孔吸附树脂H103柱洗脱，收集洗脱液，再上活 性碳柱洗脱；也可以是提取液先上活性碳柱洗脱，再上大孔吸附树脂H103柱洗脱。 在提取液第一次上柱前，可以将提取液浓缩至相对密度为1. 01左右的液体；第二 次上大孔吸附树脂H103柱时，也需浓缩至相对密度为I. 01左右的液体。 其中所述的地黄叶提取物中，含有梓醇，且梓醇的HPLC含量大于50%。 本专利技术还公开了一种含有梓醇的组合物，这一组合物可以通过地黄叶提取物经 进一步的溶剂法结晶可得到。具体的说，由以下方法制备得到：以重量体积比计，地黄 叶按1:5-12加40 % -70 %乙醇提取1-3次，每次0.5-2小时，提取液两次上柱用浓度为 10% -30%乙醇的洗脱，收集第二次乙醇洗脱液，浓缩，干燥；将干燥物以1 :2投入丙酮的水 过饱和溶液，4°C放置24h，过滤收集晶体；其中所述的两次柱，分别为大孔吸附树脂H103柱 和活性碳柱。 其中所述的两次上柱，可以先上大孔吸附树脂H103柱洗脱，收集洗脱液，再上活 性碳柱洗脱；也可以是提取液先上活性碳柱洗脱，再上大孔吸附树脂H103柱洗脱。 在提取液第一次上柱前，可以将提取液浓缩至相对密度为1. 01的液体；第二次上 大孔吸附树脂H103柱时，也需浓缩至相对密度为I. 01左右的液体。 其中所述的含有梓醇的组合物中梓醇的HPLC含量大于50%。 本专利技术还公开了制备地黄叶提取物方法，以重量体积比计，地黄叶按1:5-12加 40% -70%乙醇提取1-3次，每次0. 5-2小时，提取液两次上柱用浓度为10% -30%乙醇的 洗脱，收集第二次乙醇洗脱液，浓缩，干燥；其中所述的两次柱，分别为大孔吸附本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种地黄叶提取物，由以下方法制备得到：以重量体积比计，地黄叶按1:5‑12加40％‑70％乙醇提取1‑3次，每次0.5‑2小时，提取液两次上柱用浓度为10％‑30％乙醇的洗脱，收集第二次乙醇洗脱液，浓缩，干燥；其中所述的两次柱，分别为大孔吸附树脂H103柱和活性碳柱。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：白海波，扈荣，蒋芳萍，桑瑞艳，章小永，傅旭春，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团新药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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