水难溶性药物的水相纳米颗粒的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种水难溶性药物的水相纳米颗粒的制备方法；通过将难溶性药物置于反应器中，调节体系压力达到初始压力，之后调节体系温度至实验温度，同时将体系压力调节至目标压力，使溶解平衡，得到药物亚临界水溶液；将水溶性药物辅料溶于水中，得到辅料水溶液；搅拌中，将药物亚临界水溶液喷入辅料水溶液中，得到水难溶性药物的水相纳米颗粒；本发明专利技术方法无毒、无污染，能耗小，控制容易，产品保持颗粒形状且粒径小。本发明专利技术还公开了一种水难溶性药物的水相纳米颗粒。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备领域，具体涉及一种水难溶性药物的水相纳米颗粒及其制备方法。
技术介绍
目前，约有40%正在研发中的药物和约60%直接合成制备的药物呈现出难溶于水的特性，这使得此类药物经口服后的生物利用度远低于治疗水平。因此提高药物的水溶性是新药发展过程中非常重要与紧迫的课题。近年来，研究者们采取了各种方法来提高水难溶药物的溶解度，如将药物制成盐或前体药物、环糊精包合物、固体分散体、脂质传递系统、自乳化或自微乳化体系等。采用纳米技术来增加水难溶性药物的溶解和吸收是众多方法中的一种，相对于其它方法，它的原理比较明了，操作相对简便，因而其产品更容易工业化生产以及被批准上市。介质研磨法是NanoSystems公司开发并商业化的一种药物纳米化技术，使用该方法可以分批或连续进行操作；但由于研磨和介质的腐蚀作用，容易对药物造成污染。CN101322682A报告了一种以高压均质法来制备纳米药物颗粒的方法，此技术操作简便，适于批量生产；但是，在用高压均质机进行均质以前，必须先将药物粉碎到大概25μπι以下，并均匀悬浮于液相中，以便能顺利通过阀门缝隙，避免堵塞。另外，高压的使用对药物的晶体结构有一定的影响，甚至使之发生改变；专利CN102188372A公布了一种使用喷雾干燥法制备药物纳米颗粒的方法。此方法需要使用大量剧毒性有机溶剂例如:四氢呋喃、二甲基亚砜、N-N 二甲基甲酰胺等作为溶剂制备澄清药物溶液，这不仅对有机溶剂的脱除工艺要求复杂，同时也对人体及环境造成极大的危害。本申请的专利技术人参与发表的文章“亚临界水法制备醋酸甲地孕酮超细颗粒”，见北京化工大学学报(自然科学版)2013年第40卷增刊，公开了使用亚临界水法来制备醋酸甲地孕酮超细颗粒，但存在以下问题:①只有当亚临界水170°C和反溶剂去离子水0°C且表面活性剂质量分数在0.025%?0.1%时，获得的超细颗粒尺寸和形貌才较好，这会使得能耗较大且实验难度高；②即使在条件为最优170°C时，超细颗粒粒径仍高达100?500nm，平均粒径200nm左右；③没有控制预设压力，体系压力的急剧升高一方面会导致体系温度升高至实验温度的过程中亚临界水发生汽化，另一方面使得压力控制难度大，实验时间长；④得到纳米颗粒的条件要求很苛刻，条件稍微偏差即产生针状晶体。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种；通过将难溶性药物置于反应器中，调节体系压力达到初始压力，之后调节体系温度至实验温度，同时将体系压力调节至目标压力，使溶解平衡，得到药物亚临界水溶液；将水溶性药物辅料溶于水中，得到辅料水溶液；搅拌中，将药物亚临界水溶液喷入辅料水溶液中，得到水难溶性药物的水相纳米颗粒；本专利技术方法无毒、无污染，能耗小，控制容易，产品保持颗粒形状且粒径小。本专利技术的第二个目的是提供一种水难溶性药物的水相纳米颗粒。本专利技术采用下述技术方案:一种，包括以下步骤:I)将难溶性药物置于反应器中，调节体系压力达到初始压力0.05-0.25MPa，之后调节体系温度至120-160°C，同时将体系压力调节至目标压力5-10MPa，使溶解平衡，得到药物亚临界水溶液；将水溶性药物辅料溶于水中，得到辅料水溶液，水溶液温度保持0-45°C，水溶性药物辅料的质量百分含量为0.05-0.8% ；2)搅拌中，将药物亚临界水溶液喷入辅料水溶液中，得到水难溶性药物的水相纳米颗粒；所述喷入是以2-10ml/min速度喷入。一般使用难溶性药物的颗粒。反应器一般采用高压反应釜。优选地，步骤I)中，难溶性药物为典型的水难溶性生物药剂学分类系统二类药物，熔点为200-300°C。更优选地，难溶性药物为醋酸甲地孕酮、泼尼松龙或丙酸倍氯米松。优选地，步骤I)中，药物亚临界水溶液的浓度为2_20mg/ml。体系压力达到目标压力后，可通过搅拌使难溶性药物更快更好地溶解。优选地，步骤I)中，体系压力调节至目标压力后，30-100rpm搅拌溶液一段时间，静置至达到溶解平衡。优选地，步骤I)中，水溶性药物辅料为十二烷基磺酸钠、乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯氧化物、油酸钠、甘露醇、壳聚糖中的一种或两种以上混合物。优选地，步骤2)中药物亚临界水溶液与辅料水溶液的体积比为1:5_20。优选地，步骤2)中控制搅拌速度为500-2000rpm。一种由上述方法制备的水难溶性药物的水相纳米颗粒，粒径为20_150nm，溶出速率为 120min 内溶出 90.5%-96.5%。本专利技术的有益效果如下:1、本专利技术使用亚临界水技术制备出水难溶性药物的水相纳米颗粒，避免了有机溶剂的使用，使得整个工艺无毒、无污染，产品无溶剂残留，生产成本低廉，对人体及环境具有非常好的保护作用。2、本专利技术在制备药物亚临界水溶液时，先控制初始压力为0.05-0.25MPa，可以有效地防止亚临界水在升温过程中发生汽化；并且通过设定初始压力使得之后在调节温度达到实验温度过程中，亚临界水的压力即可基本达到预设的实验压力，降低了压力控制的难度，并节约实验时间。3、本专利技术的亚临界水的温度较低，减少了能耗，更易控制。4、本专利技术通过将药物亚临界水溶液喷入到辅料水溶液中并控制喷入速度，使得制得的产品保持颗粒形状且粒径明显改善。5、本专利技术的水难溶性药物的水相纳米颗粒粒径小(粒径为20_150nm，平均粒径lOOnm)，粒径分布范围窄，室温下放置一个月后平均粒径基本不变，显示出良好的稳定性；溶出效果优异，可达到120min内溶出90%以上，而相同状态下原料药的溶出量低于30% ;组成结构简单，载体材料为常用的药物辅料，方便易得。【附图说明】下面结合附图对本专利技术的【具体实施方式】作进一步详细的说明；图1a为泼尼松龙原料药颗粒的扫描电镜图；图1b为醋酸甲地孕酮原料药颗粒的扫描电镜图；图2为实施例1泼尼松龙纳米颗粒的扫描电镜图；图3为实施例2泼尼松龙纳米颗粒的扫描电镜图；图4为实施例3泼尼松龙纳米颗粒的扫描电镜图；图5为实施例4丙酸倍氯米松纳米颗粒的扫描电镜图；图6为实施例5丙酸倍氯米松纳米颗粒的扫描电镜图；图7为实施例6丙酸倍氯米松纳米颗粒的扫描电镜图；图8为实施例7泼尼松龙纳米颗粒的扫描电镜图；图9为实施例8泼尼松龙纳米颗粒的扫描电镜图；图10为实施例9泼尼松龙纳米颗粒的扫描电镜图；图11为实施例9泼尼松龙纳米颗粒和泼尼松龙原料药的溶出曲线图；图12为实施例10醋酸甲地孕酮纳米颗粒的扫描电镜图；图13为实施例11醋酸甲地孕酮纳米颗粒的扫描电镜图；图14为实施例12醋酸甲地孕酮纳米颗粒的扫描电镜图；图15为实施例10、11、12以及醋酸甲地孕酮原料药的X射线衍射图。【具体实施方式】为更好地理解本专利技术，下面将通过具体的实施例进一步说明本专利技术的方案，本专利技术的保护范围应包括权利要求的全部内容，但不限于此。实施例1I)将泼尼松龙置于高压反应釜中，调节体系压力达到初始压力0.15MPa，之后调节体系温度至130°C，同时将体系压力调节至目标压力6Mpa，60rpm搅拌溶液一段时间，将反应体系静置至达到溶解平衡得到亚临界水溶液浓度为5mg/ml ；将聚乙烯吡咯烷酮溶于水中，得到辅料水溶液，辅料水溶液温度保持25°C，水溶性药物辅料的质量百分含量为0.2% ；2)在800rpm的搅拌条件下，将药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水难溶性药物的水相纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）将难溶性药物置于反应器中，调节体系压力达到初始压力0.05‑0.25MPa，之后调节体系温度至120‑160℃，同时将体系压力调节至目标压力5‑10MPa，使溶解平衡，得到药物亚临界水溶液；将水溶性药物辅料溶于水中，得到辅料水溶液，水溶液温度保持0‑45℃，水溶性药物辅料的质量百分含量为0.05%‑0.8%；2）搅拌中，将药物亚临界水溶液喷入辅料水溶液中，得到水难溶性药物的水相纳米颗粒；优选地，以2‑10ml/min速度喷入。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蒲源，陈小媛，尼尔·罗素·福斯特，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京;11