一种治疗糖尿病的新型药物组合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种治疗糖尿病的新型药物组合物，是以阿格列汀和卡格列净为活性成分，配以药学上可接受的药用载体。本发明专利技术的药物组合物具有高效协同作用，方便病人给药，能够更加有效的治疗糖尿病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体地，涉及一种糖尿病的新型药物组合物，该组合 物包含一种二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂阿格列汀和一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT-2)抑制剂卡格列净。
技术介绍
糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷和(或）胰岛素作用不足所致的以高血糖为特征 的代谢紊乱综合征。长期的高血糖对许多器官有损害，致使功能障碍，并产生严重的并发 症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等。而糖尿病患者中以2型糖尿病 居多，达90%以上。糖尿病的发展速度堪比传染病，已成为全球非传染病类最具流行性的疾 病。 在糖尿病的控制过程中，需要多类药物的配合使用，鉴于糖尿病的发病机制，目 前对2-型糖尿病的主流药物包括多种作用机制a _葡萄糖苷酶抑制剂，胰高血糖素-1 (GLP-I)受体激动剂，二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2) 等。 小肠对进餐反应释放肠促胰岛素激素例如胰高血糖素-样肽-I (GLP-I)和葡萄糖 依赖性促胰岛素多肽（GIP)的增加的浓度。这些激素引起胰腺P细胞以葡萄糖依赖方式释 放胰岛素，但是这些激素在几分钟内被二肽肽酶-4(DPP_4)失活。GLP-I还减低从胰腺a 细胞分泌一改血糖素，减低肝脏葡萄糖生成。在2型糖尿病患者中，GLP-I浓度被减低但保 留胰岛素对GLP-I反应。化合物（1)是一种DPP-4抑制剂减慢肠促胰岛素激素的失活，从 而在2型糖尿病患者中增加其血流浓度和以葡萄糖依赖方式减低空腹和餐后葡萄糖浓度， 因此具有治疗2型糖尿病的作用。 阿格列汀（Alogliptin)，化学名：2--3-甲 基-2, 4-二氧-3, 4-二氢嘧啶-1(2H)基]甲基]苯甲腈，是一种DDP-4抑制剂，苯甲酸阿 格列汀片由日本武田制药原研(商品名Nesina，尼欣那)，用于治疗2型糖尿病，于2010年4 月16日上市，2013年1月25日通过FDA批准在美国上市。 卡格列净（canagliflozin)，化学名：（IS)-1，5-脱氢 _1-甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，是FDA批准的首个SGLT2抑制剂，用 于治疗成年患者的2型糖尿病。SGLT -种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLTl和SGLT2， 分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SGLT2,使肾小 管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。 基于上述两种药物的具有不同的作用机制，为方便病人服用，发挥药物协同作用， 在大量临床调研及动物模型试验的基础上，本专利技术创造性地将阿格列汀和卡格列净联合使 用，制备成组合物，实验结果显示出令人振奋的降糖效果，并有更高的安全性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有阿格列汀和卡格列净以协同比率存在的药物组合 物，用于治疗糖尿病。 本专利技术在大量临床调研的基础上，通过动物模型实验，惊奇地发现：阿格列汀与卡 格列净以1: (2~100)的比例组成药物组合物具有意想不到的协同作用，这样使其组合物 制成的制剂给药后生物利用度高，使两者能有效地发挥治疗作用。 下面的药理实验研究表明：阿格列汀和卡格列净的组合物在降低糖尿病方面具有 协同作用。 1实验材料 1.1药品及试剂 苯甲酸阿格列汀，白色粉末，湖北华世通生物医药科技有限公司提供。临用前按表 1的剂量以0. 2%吐温80 (Tween80)的0. 5%羧甲基纤维素溶液配置成所需浓度的药液，供 动物灌胃给药用。体积为5mL/kg。 卡格列净，白色棉絮状粉末，中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司提供。临用 前按表1的剂量以0. 2%吐温80 (Tween80)的0. 5%羧甲基纤维素溶液配置成所需浓度的 药液，供动物灌胃给药用。 媒剂对照组（DG)则接受经口投予含0. 2%吐温80 (Tween80)的0. 5%羧甲基纤维 素溶液，体积为5mL/kg。 I.2 动物 雄性Wistar大鼠，军事医学科学院实验动物中心提供。 1.3仪器及耗材 链脲佐菌素（STZ) :Sigma ; 生理盐水：Sigma 血糖试纸：德国罗氏诊断有限公司（产地：美国） 2 方法 2. 1大鼠糖尿病模型制备 大鼠适应一周后，将大鼠随机分成NG组和DM组。NG组以标准饲料喂养(普通 饲料)，DM组则改用高脂饲料，两组均引用去离子水，第16周后各取3只大鼠进行高胰岛 素-正常血糖钳试验，对两组葡糖糖输注速率进行比较，确定发生胰岛素抵抗后，DM组给予 链脲佐菌素（STZ) 30mg/kg腹腔注射，并继续给予高能量饲料4周后，测定空腹血糖。对照 组则注射相同体积的枸橼酸缓冲液（PH4. 2)。以血糖值大于13mmol/L判断为2型糖尿病大 鼠模型。 2. 2给药方案按照试验设计随机将成功成模的2型糖尿病动物随机分组，分别为糖尿病模型组 (DG)，阿格列汀低剂量治疗组（Alog-LD)，阿格列汀中剂量治疗组（Alog-MD)，阿格列汀治 疗组（Alog-HD)，卡格列净低剂量治疗组（Canag-LD)，卡格列净高剂量治疗组（Canag-HD)， 阿格列汀低剂量+卡格列净低剂量治疗组（Alog-Canag-LD-LD)，阿格列汀中剂量+卡 格列净低剂量治疗组（Alog-Canag-MD-LD)，阿格列汀中剂量+卡格列净低剂量治疗组 (Alog-Canag-HD-LD)，阿格列汀低剂量+卡格列净低剂量治疗组（Alog-Canag-LD-LD)，阿 格列汀中剂量+卡格列净低剂量治疗组（Alog-Canag-MD-LD)，阿格列汀中剂量+卡格列净 低剂量治疗组（Alog-Canag-HD-LD)。试验全程NG以标准大鼠饲料喂养，其它各种以高脂饲 料取代标准大鼠饲料喂养，所有大鼠均引用大鼠专用去离子水。 分别给各组小鼠灌胃给药，阿格列汀3个剂量组的小鼠分别灌胃给药相应剂量的 阿格列汀，卡格列净2个剂量组小鼠分别灌胃给药相应剂量的卡格列净，阿格列汀和卡格 列净组合物6个剂量组的小鼠分别同时给药相应剂量的阿格列汀和卡格列净。DG组和NG 组分别注入〇. 2%吐温80 (Tween80)的0. 5%羧甲基纤维素溶液。 2. 3血糖值的测定：血糖测定应用罗氏微量血糖仪及试纸，滴一滴血至血糖试纸 上，待出结果后测定血糖值。 3实验结果 3. 1各组大鼠在相应的给药方案后24h期间血糖值的比较【主权项】1. 一种治疗糖尿病的新型药物组合物，包括在药学上可接受的药用载体中配制的治疗 有效量的阿格列汀和卡格列净。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阿格列汀为 2_ -3-甲基-2, 4-二氧-3, 4-二氢嘧啶-1(2H)基]甲基] 苯甲腈或其药学上可用的盐；卡格列净为（IS) -1，5-脱氢-1- 甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇或其水合物。3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括5~50mg的阿格 列汀和或其药学上可用的盐，和50~500mg的卡格列净或其水合物。4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其中组合物优选形式包括6. 25mg 阿格列汀/IOOmg卡格列净，12. 5mg阿格列汀/IOOmg卡格列净，以及25本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗糖尿病的新型药物组合物，包括在药学上可接受的药用载体中配制的治疗有效量的阿格列汀和卡格列净。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王珍，刘大鹏，张发明，崔健，钱丽娜，
申请(专利权)人：中美华世通生物医药科技武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42