一种制备他替瑞林β晶型的方法技术

本发明专利技术提供一种他替瑞林（式Ⅰ）四水合物β晶型晶体的制备方法，其特征是：将他替瑞林加入到甲醇中，加热、搅拌使其溶解。待其完全溶解后，保持该温度滴加丙酮。滴加完毕，降温，析晶，过滤、干燥得他替瑞林β晶型晶体。本发明专利技术更加容易有效地得到β晶型晶体，收率高，易于干燥，利于规模化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域和药物剂型领域，特别涉及晶型的制备，具体为他替瑞 林目晶型的新方法。
技术介绍
他替瑞林（Taltirelin)，化学名称（4巧-N--3-( 1H-咪哇-4-基)-l-氧代丙-2-基]-1-甲基-2,6-二氧代-1，3-二氮杂 己环-4-甲醜胺如式I所示)。他替瑞林为合成的TRH(促甲状腺素释放激素)类似物，临床 用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调。脊髓小脑共济失调（spinocerebellarataxias, SCAs)旧称常染色体显性共济失调，是一组W共济失调、辨距不良为主要临床表现的中枢神 经系统慢性变性疾病。由于该病是遗传性疾病，到目前为止还没有一种有效的治疗方法。对 共济失调唯一认可的药物为TRH。然而，临床研究显示因TRH在体内快速代谢降解，半衰期 仅4-5min，作用时间太短，因此，人们通过修饰或改变TRH分子结构W增强其生物活性，延 长半衰期，先后有近百种TRH衍生物被人工合成，其中，他替瑞林为治疗脊髓小脑变性最为 有效的TRH衍生物。他替瑞林由田边H菱制药株式会社研制开发，2000年9月首次在日本 上市，上市剂型和规格为5mg片剂，其使用的晶型为他替瑞林四水合物a晶型。[000引a晶型(S斜晶系P1)有很好的固-液分离特性，烙点为65-70。但相对于他 替瑞林四水合物的目晶型来说，a晶型为亚稳晶型，并且在甲醇水溶液中易转化成目 晶型。然而之所W目前上市产品选用了a晶型来制备药品而未选择目晶型，其主要原 因之一就在于制备目晶型的复杂性。文献QiemicalElngineeringJournal(Lausanne) (2001)，81 (1-3)，1-7作为现有技术中较深入的研究，表明：高浓度的甲醇水溶液可W结晶 得到他替瑞林的目晶型，但在制备过程中，往往形成的都是共晶（混合晶型)，还容易产生 两种假目晶型（pseud0-polymo;rphsofform目），具体地为目IIU&O-MeOH)与目III (肥0-2Me0H)，此两种晶型都为甲醇-水合物，且不易分离，由于甲醇有毒，若用于制药其甲 醇含量或残留明显高于药用要求，不仅给后续的制药环节带了极大的处理难题，也对安全 用药引入了极大的控制风险。而相对于a晶型的亚稳态及转化特性，假目晶型的隐患更 难W克服。另外，文献QiemicalElngineeringJournal(Lausanne) (1999), 75(3), 193-200. page(198)公开了a晶型和目晶型在水和甲醇-水(含甲醇5wt%)中，不同温度下的溶解 度曲线，从两种晶型的溶解度曲线图不难看出，两者的溶解度几乎一致，差别不大。故相比 之下，现有技术选择了a晶型用于制药。 鉴于现有目晶型在工业生产上结晶不容易控制，非常容易制备得到混合晶型，且 由于他替瑞林为H个氨基酸缩合成的H肤产品，本身极性非常大，极易容易水，在甲醇当中 溶解度也较大。使用单一溶剂水或甲醇/水结晶比较难于获得较高的收率。工业生产中干 燥需要使用特殊的设备及复杂的工艺控制条件进行控制。为此，寻找一种可替代现有目晶 型的制备方法是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种他替瑞林目晶型晶体的专用溶剂，采用该溶剂可 W避免他替瑞林目晶型制备过程中出现混晶现象。 为实现上述目的，本专利技术的技术方案为： 制备他替瑞林目晶型的溶剂，所述溶剂可W理解为集成溶剂；所述溶剂配套有甲 醇和丙丽。在本方案中，配套可W理解为两种单独的溶剂集成于一件商品中，根据使用需要 进行混合或不混合。[000引作为优选的方案，所述溶剂配套由甲醇2~6份（V/M)和丙丽10~30份（V/M)组 成。 通过【具体实施方式】部分表1和表2的比较可W看出，仅有甲醇和丙丽组合成的所 述溶剂可W有效的防止混晶现象的发生。所述溶剂是他替瑞林目晶型晶体的专用溶剂。 本专利技术的目的之二是提供一种他替瑞林目晶型晶体的制备方法，该方法收率高， 可工业化生产。 为实现上述目的，本专利技术的技术方案为： 运用所述的溶剂制备目晶型的他替瑞林的方法，具体包括W下步骤：A溶解 将他替瑞林原料加入到所述甲醇中充分溶解，再加入所述丙丽；为了实现溶解，本 领域技术人员可W在采用包括超声、加热等一切常规手段辅助他替瑞林原料的溶解。B析晶 利用温差法析晶，固液分离，所述固体为目晶型的他替瑞林。作为优选的方案，所述的方法步骤A中，所述他替瑞林原料为无定形粉末或晶体。 例如，
技术介绍
中按照"Qiemical Elngineering Journal (Lausanne) (2001), 81 (1-3), 1-7" 一文方法制备的目晶型(混合晶型)，和产生的两种假目晶型（pseudo-polymcxrphs of 化rm目），具体地为目II(2H2〇-MeOH)与目III(H2〇-2MeOH)均可作为本方法的原料。从另 一个角度理解，本方案对现有制备目晶型的失败品提供了一种很好的补救措施。[001引作为优选的方案，所述的方法的步骤A中，所述甲醇（V/M)的用量为他替瑞林的2~6倍（血/g)。 作为优选的方案，所述的方法的步骤A中，所述甲醇溶解他替瑞林原料的温度为 25 ~60〇C。 作为更进一步的优选方案，所述的方法的步骤A中，所述甲醇溶解他替瑞林原料 的温度为30~45°C。 作为优选的方案，所述的方法的步骤A中，所述丙丽的添加方式为滴加，匀速滴加 可作为优选的滴加方式，滴加时间不少于一小时，通常在1~4小时之间。我们通过平行的 对比实现发现，滴加和普通添加方式均可W实现，但是，采用滴加的方式使固液分离特性更 好。 作为优选的方案，所述当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备他替瑞林β晶型的溶剂，其特征在于，所述溶剂配套有甲醇和丙酮。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文峰，李胜伟，杨威，蔡明君，王宇，
申请(专利权)人：重庆莱美药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85