肾上腺素及其盐的稳定的可注射药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及肾上腺素及其盐的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，组合物中肾上腺素及其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)。已观察到具有极好的储存稳定性且基本不过量的稳定的可注射肾上腺素组合物能够通过以所述比例使用焦亚硫酸钠来制备。具体而言，发现以所述比例使用焦亚硫酸钠控制了所述药物组合物中肾上腺素磺酸盐杂质的水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及肾上腺素及其盐的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，组合物中肾上腺素及其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)。已观察到具有极好的储存稳定性且基本不过量(overage)的稳定的可注射肾上腺素组合物能够通过以所述比例使用焦亚硫酸钠来制备。具体而言，发现以所述比例使用焦亚硫酸钠控制了所述药物组合物中肾上腺素磺酸盐杂质的水平。专利技术背景肾上腺素也称做肾上腺激素，是一种拟交感儿茶酚胺。化学上，肾上腺素是B-(3,4二羟基苯基)-a-甲基-氨基乙醇。肾上腺素是用于过敏性反应的初始治疗的药物选择。目前许多肾上腺素产品是市售可得的。例如，肾上腺素在美国以自动注射剂(其含有0.3mg肾上腺素)和小型自动注射剂(其含有0.15mg肾上腺素)的商品名以肌肉内和皮下注射的形式销售。本领域中熟知，在存在氧和自由基的情况下使用时，肾上腺素存在效力问题，即存在氧和自由基的情况下肾上腺素的降解加速。已进行了多项研究以确定制剂变量对于肾上腺素降解动力学的影响并试图提高制剂稳定性。美国专利号3,149,035公开了使用亚硫酸氢盐和硼酸来增强儿茶酚胺的稳定性。美国专利号3,966,905公开了温和pH的儿茶酚胺溶液适用于生理应用。若干文献表明，储存于具有惰性气体(如氮气)吹扫的气密性容器中和/或限制或保护肾上腺素制剂免受直接光暴露或储存于二次不透明包装(secondary opaque package)中时，肾上腺素的稳定性提高。虽然使用了焦亚硫酸钠，但肾上腺素的降解仍是一个问题。此外，焦亚硫酸钠接触肾上腺素还会导致混杂(complications)。目前，上文所述市售的肾上腺素包含焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，因为其防止产品因氧化而降解，所述降解可能发生在生产、装填、储存以及环境对制剂的影响期间。目前，市售的肾上腺素产品(即含有0.3mg肾上腺素的自动注射剂和含有0.15mg肾上腺素的小型自动注射剂)包含相同量的焦亚硫酸钠，即0.5mg。还观察到小型自动注射剂产品的降解通常快于自动注射剂，可能是由于产品接触套筒中存留的大量空置空间。此外，目前市售的肾上腺素产品(即自动注射剂产品)含有超过约20％的过量肾上腺素。这是为了补偿生产或过度储存期间肾上腺素降解的量。然而，这类过量投料可能因剂量不准确或在产品中生成更多降解产物而导致不希望的副作用。此外，目前市售的产品在2.0ml溶液中含有0.3mg或0.15mg，其中仅注射0.3ml而弃去剩余的1.7ml，这导致大量浪费。由于所述产品用于严重的过敏性反应，因此控制杂质和改善稳定性至关重要。因此，持续需要改良并稳定的肾上腺素药物组合物，其表现出极好的储存稳定性且不需要过量肾上腺素。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)。在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有纯度大于等于98％的肾上腺素。在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有总量为4％或更少的杂质。在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物不含有任何含量超过3％的单种杂质。在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物在RRT0.15处含有约3.0％或更少的肾上腺素磺酸盐杂质。在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有约0.1％或更少的去甲肾上腺素杂质。在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有约0.5％或更少的肾上腺酮杂质。在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有约0.1％或更少的N-苄基肾上腺酮杂质。在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物含有约0.1％或更少的N-苄基肾上腺酮杂质。在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，观察到所述组合物在RRT 0.17、RRT 0.2或RRT 0.73处含有约0.5％或更少的杂质。在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐和焦亚硫酸钠，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，且其特征在于，所述组合物在25℃和60％相对湿度下储存至少3个月后保留了肾上腺素总效力的至少90％w/w。在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定化可注射药物组合物，其包含肾上腺素或其盐、焦亚硫酸钠、一种或多种渗透压调节剂、一种或多种pH调节剂、水性载剂和可选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肾上腺素或其盐的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，其中所述组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5(以重量计)，其特征在于，所述组合物含有纯度大于等于98％(以重量计)的肾上腺素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.08 IN 2934/MUM/20121.一种肾上腺素或其盐的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，
其中所述组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约
1:1.5(以重量计)，其特征在于，所述组合物含有纯度大于等于98％(以重量
计)的肾上腺素。
2.一种肾上腺素的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，其中所
述组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5
(以重量计)，其特征在于，所述组合物含有少于4％的总杂质。
3.一种肾上腺素的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，其中所
述组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约1:1.5
(以重量计)，其特征在于，所述组合物不含有超过3％的单种杂质。
4.一种肾上腺素或其盐的稳定化可注射药物组合物，其包含焦亚硫酸钠，
其中所述组合物中肾上腺素或其盐与焦亚硫酸钠的比例范围为约1:0.005至约
1:1.5(...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·古普塔，R·N·纳高里，A·Y·默威德，K·迪欧，G·K·简恩，
申请(专利权)人：沃克哈特有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN