新颖的异喹啉衍生物或其盐制造技术

通式（Ⅰ）表示的本发明专利技术化合物是一种医药品，具有Ｉ↓［ｆ］电流抑制作用，且不伴有痉挛等严重的副作用。本发明专利技术涉及异喹啉衍生物或其盐，以这些化合物为有效组分的医药品，特别是降心搏率药物。即，涉及具有Ｉ↓［ｆ］电流抑制作用的降心搏率药物对于心绞痛和心肌梗塞等缺血性心脏疾病，血栓性心力衰竭及心律不齐等循环系统疾病的预防有效。本发明专利技术涉及二烷氧基－１，２，３，４－四氢喹啉－２－羰基哌啶子基－３，４－二烷氧基丙酰苯胺衍生物等。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医药，具体涉及具有If电流抑制作用、且不伴有痉挛等严重副作用的新颖的异喹啉衍生物或其盐，以这些化合物为有效组分的医药，特别涉及降心搏率药物。
技术介绍
以往公知的具有降心搏率作用的药物包括作用于神经传递物质受体及离子通道的药物。前者包括腺苷受体激动剂、M2毒蕈碱受体激动剂及β肾上腺素能受体拮抗剂等。后者包括钙离子通道抑制剂为代表的药物。使心搏率下降的药物对因心肌中氧的供给和需求的平衡失调而导致的各种临床症状，例如，心绞痛、心肌梗塞等缺血性心脏疾病，或心律不齐、心力衰竭等循环系统疾病的预防和治疗有用。但是，这些药物不仅可使心搏率下降，还会对房室传导和心脏收缩功能产生过度的抑制作用等或具有降血压作用，有时会导致心搏完全停止，因此，如果用于心脏机能低下的患者可能会出现危险。另一方面，具有心脏起搏功能的窦房结、构成刺激传递系统的房室结、希斯束和兴奋传导纤维等的细胞会自发地产生电兴奋。具有心脏起搏功能的细胞对钠离子和钾离子等阳离子的透过无选择性，由于膜电位的过极化被活化，此外，还确认了存在受β受体刺激而活化的离子电流，被称为If电流(Difrancesco D.等，J.Physiol.37761-88，1986，Irisawa H等，Physiol.Rev.73197-227，1993；Difracessco D.等，Annu.Rev.Physiol.，55455-472，1993)。心脏中的If电流有利于具有起搏功能的细胞的舒张期脱极化的形成，可调节心搏率。因此，希望通过抑制促进舒张期脱极化的If电流来降低心搏率。实际上最近已有关于抑制If电流使心搏率下降的新药物的报道。这种If电流抑制剂不会过度抑制房室传导及心脏收缩功能，选择性地使心搏率有所下降，还可减少心肌的耗氧量，所以这种If电流抑制剂在不会过度抑制房室传导及心脏收缩功能或无心搏停止作用方面和以往的各种受体激动剂和钙通道抑制剂等的活性有所区别。因此，If电流抑制剂可以作为副作用较少的缺血性心脏疾病(例如，心绞痛和心肌梗塞等)和循环系统疾病(心律不齐和心力衰竭等)的预防和治疗剂使用。此外，在使用了麻醉的手术时，可抑制心搏率过度上升，将心搏率控制在一定范围内。不仅是具有起搏功能的细胞，一般无起搏功能的心肌细胞原体，即心房肌和心室肌细胞中也有性质类似If电流(对阳离子透过无选择性，因过极化而活化，因β受体刺激而活化)的离子电流存在(Hangang Yu，Circ，Res.72232-236，1993)。心力衰竭或高血压等病症中的心肌细胞原体也会出现自发的电兴奋，记录这些细胞的动作电位，可观察到活动电位再极化后的电舒张期膜电位慢慢脱极化，舒张期脱极化。可以确认这些病症中的If电流有所增加，If电流有利于舒张期脱极化的形成，导致异位自动能亢进或触发活力(Elisabetta，C.等，Circulation.941674-1681，1996；Elisabetta，C.等.，Circulation.95568-571，1997)。因此，If电流抑制剂对这些病症中的自动能亢进或触发活力有抑制作用。已知的能够使心搏率下降的化合物Zatebradine的基本作用是抑制If电流。但是，有报道认为Zatebradine在使心搏率下降的同时也产生视障碍(William H.Frishman，J.Am.Coll.Cardiol，26305-312，1995；StephenP.Glasser等.，The American Journal of Cardiology，791401-1405，1997)。这是因为视细胞中存在性质和If电流类似的电流(Ih电流)(ShaulHestrin，J.Physiol.390319-333，1987)，由于Zatebradine在抑制If电流的同时会抑制Ih电流，所以会出现视障碍。和Ih电流抑制作用分开也是If电流抑制剂的研究课题之一。具有抗数脉作用或血管舒张作用的化合物为以下通式 表示的β氨基酸酰胺衍生物(日本专利公开公报平2-138172号)。但是，没有关于其抑制If电流的报道。式中符号含义参考上述公报。此外，本专利技术者们也有将以下通式 表示的2-(3-哌啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物作为降心搏率化合物的报道(WO98/13364号)。式中符号含义参考以上公报。专利技术的揭示本专利技术者们对If电流抑制剂进行认真研究后确认，以下通式(I)表示的异喹啉衍生物能够抑制If电流，具有使心脏的心搏率下降的作用，且不伴有痉挛等严重的副作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及以下通式(I)表示的异喹啉衍生物或其盐，以该衍生物或其盐为有效组分的医药，具体涉及If电流抑制剂，特别涉及其中的降心搏率剂、心力衰竭治疗剂及心律不齐治疗剂等药物。 上述式中符号含义如下所述。A表示低级亚烷基，B表示-C(＝O)-NR5-或-NR5-C(＝O)-，R1及R2表示相同或不同的氢原子、低级烷基、-O-低级烷基，R3、R4及R5表示相同或不同的氢原子、低级烷基，D环表示可取代的烃环或可取代的杂环，m表示1、2或3，n表示0或1，q表示1或2。本专利技术化合物在化学结构上的特征是必定具备酰胺部分，显现出较强的If电流抑制作用，且不伴有痉挛等副作用。以下，对本专利技术化合物(I)进行详细说明。对本专利技术通式的定义无特别限定，“低级”表示碳原子数1～6的直链或支链碳链。“低级烷基”较好为碳原子数1～4的低级烷基，更好为甲基、乙基、丙基及异丙基，“低级亚烷基”较好为亚甲基、亚乙基、亚丙基或甲基亚甲基。式中的 较好为 其中特别好的是6元环。“烃环”为饱和或不饱和的单环或稠合烃环。包括“芳基”或“环烷基”，特别好的是“芳基”。“芳基”较好为碳原子数6～14的芳基，还包括芳基的任意碳原子和氢原子发生加成反应而获得的二氢体、四氢体及六氢体等。更好的是苯基或萘基。“杂环”表示含有1～4个氧原子、硫原子或氮原子等杂原子的杂芳基或饱和杂环。杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等5～6元单环杂芳基，以及由2个5～6元杂芳基稠合而成的萘啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、苯并噁嗪基、苯并噻唑基、吡啶并吲哚基等二环式杂芳基，对它们无特别限定。饱和杂环较好为5～7元环，特别好的是哌啶基和哌嗪基。“可取代的烃环”或“可取代的杂环”中的“取代基”只要是一般可取代这些环的基团即可。较好的是F、Cl、Br和I等卤原子，低级烷基，乙烯基等低级链烯基，乙炔基等低级炔基，-OH、-SH、三氟甲基等卤代低级烷基，-O-卤代低级烷基，-O-低级烷基，-S-低级烷基，-CO-O-低级烷基，-O-低级链烯基-CO-O-低级烷基，-COOH，-SO2-低级烷基，-SO-低级烷基，-CO-低级烷基，-CO-NH2，-CO-NH-低级烷基，-CO-N(低级烷基)2，-NO2-，-CN、-NH2、-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2、-O-低级亚烷基-O-，-NH-CO-低级烷基及酮基(＝O)等。可使用1～5个取代基，较好是使用1～3个取代基。本专利技术化合物(I)具有至少1个手性碳，存在以此为基础的(R)体、(S)体等光学异构体、外消旋体和非对映本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的异喹啉衍生物或其盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 上述式中符号含义如下所述：Ａ表示低级亚烷基，Ｂ表示－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［５］－或－ＮＲ↑［５］－Ｃ（＝Ｏ）－，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］表示相同或不同的氢原子、低级烷基、－Ｏ－低级烷基，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］表示相同或不同的氢原子、低级烷基，Ｄ环表示可取代的烃环或可取代的杂环，ｍ表示１、２或３，ｎ表示０或１，ｑ表示１或２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：渡边俊博，掛扎昭夫，冈崎利夫，增田典之，和田浩一，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]