本发明专利技术提供了下式(I)吉西他滨衍生物及其制备方法。本发明专利技术还涉及包含药物有效量的所述吉西他滨衍生物以及药学上可接受的赋形剂或添加剂的药物组合物。本发明专利技术进一步提供了所述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术设计的化合物结构新颖，具有显著的抗肿瘤活性。本发明专利技术设计的化合物制备原料来源广泛易获取，制备方法简便易操作，产物的收率高，利于工业化规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种吉西他滨衍生物、含该类化合物的组合物及 所述化合物的在制药，特别是制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
肿瘤是严重威胁人类健康的一类疾患，得益于近三十年来生命科学研宄技术的进 步及对肿瘤病理学的深入认识，抗肿瘤药物的研发获得突破性的进展，各种类型的新型分 子靶向抗肿瘤药物的研发成功在提高肿瘤治疗水平上发挥了重要作用。现阶段，肿瘤耐药 是肿瘤治疗的难点所在，肿瘤的异质性及易于突变的特点是其容易产生耐药的主要原因， 因此针对肿瘤耐药作用机制的药物研宄和开发具有非常重要的临床意义。 抗代谢类药物是抗肿瘤药物重要组成部分，2010年在整个抗肿瘤药物医院市场中 抗代谢药占据15. 75%的市场份额，居第3位。抗代谢类抗肿瘤药物主要由核苷类药物组 成，其中，吉西他滨、阿糖胞苷、地西他滨、氮杂胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨等最为常 用。 吉西他滨（Gemcitabine)为氟胞苷类似物，属于周期特异性抗肿瘤药物；主要作 用于DNA合成期，也可阻断肿瘤细胞周期由DNA合成前期向DNA合成期的进展；吉西他滨在 脱氧胞苷激酶的作用下被转化为具有活性的吉西他滨二磷酸盐及三磷酸盐，通过影响DNA 合成和修复，从而抑制肿瘤细胞分裂，诱导肿瘤细胞凋亡；适用于治疗中、晚期非小细胞肺 癌，局部晚期或已转移的胰腺癌。 吉西他滨可用于紫杉醇及蒽醌类耐药的乳腺癌治疗，有研宄表明耐药基因P-gp及MRP的过表达是相关耐药肿瘤细胞对吉西他滨敏感的重要原因，其可能的机制为：多药 耐药引起脱氧胞苷激酶的表达升高，从而增加肿瘤细胞内吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP)的 积累，并可促进吉西他滨结合到肿瘤细胞DNA链，由此提高耐药肿瘤细胞的药物敏感性。 目前对吉西他滨及其衍生物的研宄，主要通过在胞嘧啶环上胺基的修饰、改造，来 合成出具有高抗肿瘤活性的化合物，但其不足之处在于：仅针对抑制肿瘤细胞DNA合成这 样的单一靶点作用，限于客观的技术难度并未考虑多靶点作用机制的方式，以合成出具有 高抗肿瘤活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术迥异于现有的吉西他滨修饰或改造思路，以吉西他滨为先导化合物，引入 多靶点多作用机制协同起效并同时保护吉西他滨活性药效基团的合成思路，通过结构优化 引入新的具有特定分子靶向作用的活性基团，从而制备得到一类结构新颖、CDK抑制和DNA 合成抑制双靶点作用的吉西他滨类化合物，尤其能进一步提高吉西他滨类化合物对耐药肿 瘤细胞增殖抑制活性的目的。 本专利技术通过如下技术方案实现： 本专利技术提供一种吉西他滨衍生物，具有如下结构通式I:【主权项】1. 一种化合物，它具有如下结构通式I: 式中札选自未取代或取代的c烷基、未取代或取代的C2_1(|烯基、未取代或取代的C2_1(|炔 基、未取代或取代的c3_7环烷基、未取代或取代的c3_7环烷氧基，其中所述的取代基选自卤 原子、氛基、硝基、氣基、二氣甲基、疏基、羟基、幾基、幾基、Ck烷基、C2_6條基、C2_6炔基、ck 烷氧基、Cm烷氧基羰基和-NH-中的一种或几种； 或者&为任选取代的芳基，优选为取代的苯基、苄基或萘基，其中所述的取代基选自 氛、羟基、幾基、硝基、齒原子、Ci_6烷基和ci_6烷氧基中的一种或几种。2. 如权利要求1所述的化合物，其中Ri选自未取代或取代的C3_1(l烷基、未取代或取代 的C3_1(l烯基、未取代或取代的C3_1(|炔基、未取代或取代的C3_7环烷基、未取代或取代的C3_7 环烷氧基，或是任选取代的选自苯基、苄基或萘基的芳基；其中，所述的取代基为卤原子、氰 基、硝基、氣基、二氣甲基、疏基、羟基、幾基、幾基、(^_ 6烷基、C2_6條基、C2_6炔基、ck烷氧基、 (V6烷氧基羰基、-NH-中的一种或几种；其中所述的卤原子优选为F、Cl、Br或I。3. 如权利要求1所述的化合物，其中L选自未取代或取代的C4_9烷基、未取代或取代 的C4_9烯基、未取代或取代的C4_9炔基、未取代或取代的C3_7环烷基、未取代或取代的C3_7环 烷氧基；所述取代基选自F和C1。4. 如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自下组： N-(5-(((5-(叔丁基）氧杂唑-2-基）甲基）硫）噻 唑-2-基）-N' -(l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧-1，2-二氢嘧啶-4-基）草酰胺； N-(5-(((5-(叔丁基）氧杂唑-2-基）甲基）硫）噻 唑-2-基）-N' -(l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧-1，2-二氢嘧啶-4-基）丙二酰胺； N-(5-(((5-(叔丁基）氧杂唑-2-基）甲基）硫）噻 唑-2-基）-N' -(l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧-1，2-二氢嘧啶-4-基）琥珀酰胺； N-(5-(((5-(叔丁基）氧杂唑-2-基）甲基）硫）噻 唑-2-基）-N' -(l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧-1，2-二氢嘧啶-4-基）戊二酰胺； N-(5-(((5-(叔丁基）氧杂唑-2-基）甲基）硫）噻 唑-2-基）-N' -(l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧-1，2-二氢嘧啶-4-基）己二酰胺； N-(5-(((5-(叔丁基）氧杂唑-2-基）甲基）硫）噻 唑-2-基）-N' -(l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧-1，2-二氢嘧啶-4-基）庚二酰胺； N-(5-(((5-(叔丁基）氧杂唑-2-基）甲基）硫）噻 唑-2-基）-N' -(l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧-1，2-二氢嘧啶-4-基）辛二酰胺； N-(5-(((5-(叔丁基）氧杂唑-2-基）甲基）硫）噻 唑-2-基）-N' -(l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧-1，2-二氢嘧啶-4-基）壬二酰胺；和 N-(5-(((5-(叔丁基）氧杂唑-2-基）甲基）硫）噻 唑-2-基）-N' -(l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基 _5_(羟甲基）四氢呋 喃-2-基）-2-氧-1，2-二氢嘧啶-4-基）癸二酰胺。5. -种制备如权利要求1 一 3任一所述化合物的方法，包括如下步骤： (1) 在缩合剂存在下，将下式IV的化合物与式V或式W的化合物混合，经酰胺化反应后得到式m的中间产物，其中，札的定义与权利要求1-3中任一所述的相同，Y和Z各自独立地代 表 _0H、-F、-Cl、-Br或-I; 当式IV化合物与式VII化合物反应时，所得的式III化合物中Z为OH;及 (2) 在缩合剂存在下，使步骤（1)得到的中间产物III与下式II化合物混合，经酰胺化反应后得到权利要求1-3任一所述的化合物。6. -种制备如权利要求1 一 3任一所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，它具有如下结构通式Ⅰ：式中R1选自未取代或取代的C1‑10烷基、未取代或取代的C2‑10烯基、未取代或取代的C2‑10炔基、未取代或取代的C3‑7环烷基、未取代或取代的C3‑7环烷氧基，其中所述的取代基选自卤原子、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、巯基、羟基、羧基、羰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基羰基和‑NH‑中的一种或几种；或者R1为任选取代的芳基，优选为取代的苯基、苄基或萘基，其中所述的取代基选自氢、羟基、羧基、硝基、卤原子、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基中的一种或几种。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴耀东，单佳祺，沈锡明，吴春霞，黄滨南，
申请(专利权)人：杭州民生药业有限公司，杭州民生药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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