本发明专利技术公开一种绿色环保的制备2-氯烟酸的方法。本发明专利技术实施过程如下，以乙醛、甲醇钠、甲酸甲酯作为原料，生成醛基乙烯醇钠，再与甲醇反应生成1,1,-二甲氧基丙醛，再与丙二腈反应生成环合前体，再经环合、氯化、氰基水解生成2-氯烟酸。本发明专利技术路线新颖，各步反应条件温和，收率较高，产生少量废水，有利于降低2-氯烟酸的生产成本，具备工业化的条件。选用工业化产品：乙醛、甲醇钠、甲酸甲酯作为原料，原料易得，价格便宜，反应条件温和高效，绿色环保，本发明专利技术提供了一种新型的、高效的可用于工业化生产2-氯烟酸的新途径。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及制备2-氯烟酸的方法。
技术介绍
2-氯烟酸又名2-氯尼古丁酸，是合成抗艾滋病药物奈韦拉平的关键医药中间体，广泛应用在医药、农药、兽药的合成和研发中，具有很高的应用价值和市场价值。目前所见关于合成2-氯烟酸的方法的文献报道在国内较少，主要有4种合成路线：(1)以烟酸为原料制备烟酸-N-氧化物，再将氧化物与POCl3氯化反应制备2-氯烟酸，该方法由于2位氯化选择性不高进而收率较低(Hiroshi Yamanaka.Site-selectivity in the Reaction of Pyridine 1-Oxides with Phosphoryl Chloride)；(2)以2-氯-3-氰基吡啶为原料合成2-氯烟酸，该法原料难以获得，因此工业化的可能性较低(Delarge and C.L.Lapiere.Pyridinecar-boxysulfonic and Pyridine disulfonic Acid)；(3)以2-氯-3-甲基吡啶为原料，通过混酸氧化将3位甲基氧化为羧基，该方法要求条件苛刻，设备投资较大，产生废水较多，很难工业化生产(J.Cano mondejar,Juan Ferre,Gerardo.Span ES[P]:5011982)；(4)以2-氯新烟碱为原料合成2-氯烟酸，该法不但原料难以获得，并且工艺不成熟，基本不具备工业化条件(M.I.Kabachnik,M.M.Katanelson.Structure of the Isomeric Chloro-anabasine[J].Ber,1935,(68):399-402)。2-氯烟酸是奈韦拉平的初始原料,奈韦拉平是德国拜耳公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，1996年9月在美国FDA批准上市，现已在多国上市，本品可在酶的催化位点附近结合，直接作用于逆转录酶，抑制其活性，抑制HIV复制，有广泛的市场前景。2-氯烟酸作为奈韦拉平的重要关键中间体，开发一种合理的绿色环保的2-氯烟酸的制备方法，有着重要的经济价值。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种绿色环保的制备2-氯烟酸的方法。本专利技术实施过程如下：一种制备2-氯烟酸的方法，其步骤包括如下：(1)以如式I所示的乙醛、如式II所示的甲醇钠、如式III所示的甲酸甲酯作为原料，缩合反应生成如式a所示的醛基乙烯醇钠，反应温度为0～80℃，乙醛：甲醇钠：甲酸甲酯的摩尔比为1:1～5:1～5；(2)如式a所示的醛基乙烯醇钠与甲醇通过加成反应，生成如式b所示的1,1-二甲氧基丙醛，反应温度为0～80℃，酸化试剂为硫酸、盐酸甲醇或者盐酸气体，醛基乙烯醇钠：甲醇摩尔比为1:10；(3)如式b所示的1，1-二甲氧基丙醛与丙二腈通过Knoevenagel反应，生成如式c所示的1,1-二氰基-4,4-二甲氧基-1-丁烯环合前体，反应温度为0～80℃，1，1-二甲氧基丙醛:丙二腈的摩尔比为1:1～5，催化剂为乙酸铵或者乙酸钠；(4)如式c所示的1,1-二氰基-4,4-二甲氧基-1-丁烯环合前体再经环合生成如式d所示的2-羟基-3-氰基吡啶，反应温度为0～80℃，该反应在浓盐酸条件下进行，如式c所示的1,1-二氰基-4,4-二甲氧基-1-丁烯环合前体与浓盐酸质量比为1:2～5；(5)如式d所示的2-羟基-3-氰基吡啶氯化生成如式e所示的2-氯-3-氰基吡啶，反应温度为60～100℃，溶剂为POCl3或PCl5，如式d所示的2-羟基-3-氰基吡啶与溶剂的质量比为1:2；(6)如式e所示的2-氯-3-氰基吡啶氰基水解生成2-氯烟酸，反应温度为60～100℃，如式e所示的2-氯-3-氰基吡啶与片碱质量比为1:5。所述的步骤(1)中反应温度为20～40℃，乙醛：甲醇钠：甲酸甲酯的摩尔比为：1:1.5:1.5，优选乙醛：甲醇钠：甲酸甲酯的摩尔比为1:1:1。所述的步骤(2)反应温度为20～40℃，醛基乙烯醇钠：甲醇摩尔比为1:5。所述的步骤(3)反应温度为20～40℃，1，1-二甲氧基丙醛:丙二腈为1:2。所述的步骤(4)中反应温度为80℃，如式c所示的1,1-二氰基-4,4-二甲氧基-1-丁烯环合前体与浓盐酸质量比为1:2。所述的步骤(5)反应温度为80～100℃，氯化试剂为PCl5。所述的步骤(6)的反应温度为80～100℃。以乙醛、甲醇钠、甲酸甲酯作为原料，生成醛基乙烯醇钠，再与甲醇反应生成1,1,-二甲氧基丙醛，再与丙二腈反应生成环合前体，再经环合、氯化、氰基水解生成2-氯烟酸。本专利技术路线新颖，各步反应条件温和，收率较高，产生少量废水，有利于降低2-氯烟酸的生产成本，具备工业化的条件。一种制备2-氯烟酸的方法，其中以化合物I、II和III为起始原料，经缩合、加成、Knoevenagel反应、闭环、氯化、水解反应制得2-氯烟酸。有益效果：选用工业化产品：乙醛、甲醇钠、甲酸甲酯作为原料，原料易得，价格便宜，反应条件温和高效，绿色环保，本专利技术提供了一种新型的、高效的可用于工业化生产2-氯烟酸的新途径。具体实施方式通过下列实施例可以进一步说明本专利技术，实施例是为了说明而非限制本专利技术的。本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本专利技术，可以对其做出适当的修改和参数变换而不违背本专利技术的实质和偏离本专利技术的范围。以下实施例中均采用玻璃反应器，反应前设备120℃干燥过夜。反应过程由液相色谱检测。以下实施例中所涉及的化合物的结构式与编号见表1。表1：实施例中所涉及的化合物一览表实施例1(1)将化合物(I)(44g，1.0mol)、化合物(II)(85g，1.0mol)、加入250mL四口瓶中，缓慢滴加化合物(III)(60g，1.0mol)，控制温度低于25℃，滴加完毕升温至40℃保温2小时，获得化合物a(该步反应产物利用气相色谱检测，纯度85％，收率90％，以乙醛计)。(2)将100g甲醇加入500mL四口瓶中，同时缓慢滴加化合物a(189g)、硫酸，控制温度低于20℃，pH值低于2，化合物a滴加完毕后升温至40℃保温2小时，抽滤除盐，采用减压蒸馏法纯化后获得化合物b 111g(该步反应产物利用气相色谱检测，纯度88％，收率92％)。(3)将化合物b(111g)、甲苯(400g)、丙二腈(66g，1.0mol)、乙酸铵(2g)加入1000mL四口瓶中，40℃保温24小时。反应完毕本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备2‑氯烟酸的方法，其步骤包括如下：(1)以如式I所示的乙醛、如式II所示的甲醇钠、如式III所示的甲酸甲酯作为原料，缩合反应生成如式a所示的醛基乙烯醇钠，反应温度为0～80℃，乙醛：甲醇钠：甲酸甲酯的摩尔比为1:1～5:1～5；(2)如式a所示的醛基乙烯醇钠与甲醇通过加成反应，生成如式b所示的1,1‑二甲氧基丙醛，反应温度为0～80℃，酸化试剂为硫酸、盐酸甲醇或者盐酸气体，醛基乙烯醇钠：甲醇摩尔比为1:10；(3)如式b所示的1，1‑二甲氧基丙醛与丙二腈通过Knoevenagel反应，生成如式c所示的1,1‑二氰基‑4,4‑二甲氧基‑1‑丁烯环合前体，反应温度为0～80℃，1，1‑二甲氧基丙醛:丙二腈的摩尔比为1:1～5，催化剂为乙酸铵或者乙酸钠；(4)如式c所示的1,1‑二氰基‑4,4‑二甲氧基‑1‑丁烯环合前体再经环合生成如式d所示的2‑羟基‑3‑氰基吡啶，反应温度为0～80℃，该反应在浓盐酸条件下进行，如式c所示的1,1‑二氰基‑4,4‑二甲氧基‑1‑丁烯环合前体与浓盐酸质量比为1:2～5；(5)如式d所示的2‑羟基‑3‑氰基吡啶氯化生成如式e所示的2‑氯‑3‑氰基吡啶，反应温度为60～100℃，溶剂为POCl3或PCl5，如式d所示的2‑羟基‑3‑氰基吡啶与溶剂的质量比为1:2；(6)如式e所示的2‑氯‑3‑氰基吡啶氰基水解生成2‑氯烟酸，反应温度为60～100℃，如式e所示的2‑氯‑3‑氰基吡啶与片碱质量比为1:5。...
【技术特征摘要】
1.一种制备2-氯烟酸的方法，其步骤包括如下：
(1)以如式I所示的乙醛、如式II所示的甲醇钠、如式III所示的甲酸
甲酯作为原料，缩合反应生成如式a所示的醛基乙烯醇钠，反应温度为0～
80℃，乙醛：甲醇钠：甲酸甲酯的摩尔比为1:1～5:1～5；
(2)如式a所示的醛基乙烯醇钠与甲醇通过加成反应，生成如式b所示
的1,1-二甲氧基丙醛，反应温度为0～80℃，酸化试剂为硫酸、盐酸甲醇或者
盐酸气体，醛基乙烯醇钠：甲醇摩尔比为1:10；
(3)如式b所示的1，1-二甲氧基丙醛与丙二腈通过Knoevenagel反应，
生成如式c所示的1,1-二氰基-4,4-二甲氧基-1-丁烯环合前体，反应温度为0～
80℃，1，1-二甲氧基丙醛:丙二腈的摩尔比为1:1～5，催化剂为乙酸铵或者乙
酸钠；
(4)如式c所示的1,1-二氰基-4,4-二甲氧基-1-丁烯环合前体再经环合生
成如式d所示的2-羟基-3-氰基吡啶，反应温度为0～80℃，该反应在浓盐酸
条件下进行，如式c所示的1,1-二氰基-4,4-二甲氧基-1-丁烯环合前体与浓盐酸
质量比为1:2～5；
(5)如式d所示的2-羟基-3-氰基吡啶氯化生成如式e所示的2-氯-3-氰
\t基吡啶，反应温度为60～100℃，溶剂为POCl3...
【专利技术属性】
技术研发人员：高倩，钱勇，薛谊，徐强，赵华阳，韩小军，
申请(专利权)人：江苏中邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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