含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及化合物制备领域，特别涉及N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的新晶型及其制备方法和应用。本发明专利技术通过水与甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或二氧六环按不同配比制成的混合溶剂结晶或者采用研磨物理转晶法，进而获得治疗过度增殖性疾病效果更佳的N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐新晶型，不仅提高了该含磷取代的喹唑啉衍生物的药物活性，而且提高了其生物利用度，弥补了其晶型药物研究的空白。

【技术实现步骤摘要】
含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用
本专利技术涉及晶型化合物
，具体涉及含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐，是含磷取代的喹唑啉衍生物，其结构式如下所示，是由纽金药物公司研发的治疗过度增殖性疾病的药物，该化合物是Ⅰ型受体蛋白激酶抑制剂，可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病，例如癌症与炎症。中国专利CN102711472A公开了一种含磷的喹唑啉衍生物及其使用方法，其中包括N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐，该专利详细介绍了各种含磷的喹唑啉衍生物制备方法以及其在过度增殖性疾病中的功能和作用。晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础物质状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找更合适于治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。因此，对于药物晶型研究时进行药物物质基础研究的重要组成部分。但是目前，尚未有对N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐药物晶型的相关报道，使得该药物的基础研究出现空白。并且，N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐在药物代谢方面还存在一定不足，生物利用度不高。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的新晶型及其制备方法和应用，使其能够提高药物活性和改善药物生物利用度。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案：N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，其粉末X射线衍射图基本如图1所示，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±1.00有衍射峰。其中，所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐已在中国专利CN102711472A公开。本专利技术所述的新晶型各详细粉末X射线衍射参数见表1，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值()；衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)。表1本专利技术所述新晶型的粉末X射线衍射峰值应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰的相对强度可根据测试中样品的方位而变化，其数值同样可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此包括于本专利技术中的XRPD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。作为优选，本专利技术提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±0.80有衍射峰。作为优选，本专利技术提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±0.50有衍射峰。作为优选，本专利技术提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±0.20有衍射峰。作为优选，本专利技术提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±0.10有衍射峰。此外，本专利技术还通过红外光谱对所述新晶型进行分析，其中使用红外光谱进行分析时在3407、2961、2916、2869、2566、1618、1591、1578、1561、1531、1497、1446、1396、1374、1338、1302、1255、1214、1157、1120、1077、1060、1031、1008、951、925、894、814、784、749、710、680cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1，红外光谱图基本如图2所示；应该理解，与X射线粉末衍射图数值可能有偏差具有相似情况，红外光谱所引用的数值也不能解释为绝对值。本专利技术还提供了一种N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐混合晶型，包含任意比例的本专利技术所述新晶型。本专利技术所述新晶型在和拉帕替尼对不同人肿瘤细胞株的增殖抑制试验中，其IC50均要低于拉帕替尼的IC50，表明本专利技术所述新晶型的药物活性更优。同时，本专利技术对N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐和本专利技术所述晶型进行药代动力学试验，结果显示，本专利技术所述晶型在达峰浓度和药时曲线下面积方面明显优于现有化合物，表明本专利技术所述晶型具有更好的生物利用度。基于此，本专利技术提供了所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型或其混合晶型在制备治疗过度增殖性疾病药物中的应用。作为优选，所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。更优选的，所述癌症为乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、皮质癌或卵巢癌。本专利技术还提供一种治疗过度增殖性疾病药物，包括有效量的本专利技术所述晶型或所述混合晶型，以及药学上可接受的赋形剂。本专利技术所述有效量是指能达到治疗作用的药理剂剂量；所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，作为优选，本专利技术所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或两种以上，更优选地，具体为本文档来自技高网...

【技术保护点】
N‑(3‑氯代‑4‑(3‑氟代卞氧基)苯基)‑6‑(3‑(4‑甲基‑1,4氮杂膦‑1‑基)丙‑1‑炔基)喹唑啉‑4‑胺对甲苯磺酸盐的晶型，其特征在于，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78有衍射峰。

【技术特征摘要】
1.N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，其特征在于，其由图1所示的X-粉末衍射图表征。2.一种N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐混合晶型，其特征在于，包括任意比例的权利要求1所述晶型。3.权利要求1所述晶型或权利要求2所述混合晶型在制备治疗过度增殖性疾病药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。5.一种治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，包括有效量的权利要求1所述晶型或权利要求2所述混合晶型，以及药学上可接受的赋形剂。6.根据权利要求5所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。7.根据权利要求5所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，其剂型为片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。8.根据权利要求5所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：萧伟，吕扬，杜冠华，杨世颖，张国顺，王振中，郭庆明，李瑛光，
申请(专利权)人：江苏康缘药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32