SCHWEINFURTHIN类似物制造技术

本发明专利技术提供一种式(I)化合物：其中R1-R5具有说明书中定义的任何值。所述化合物适用于治疗癌症和其它疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SCHWEINFURTHIN类似物相关申请本申请要求2012年3月26日提交的美国临时专利申请号61/615,725的优先权，所述专利申请的整体以引用的方式并入本文。专利技术背景被称为schweinfurthin的天然产物的家族包括自非洲植物MacarangaschweinfurthiiPax分离的四种化合物(参见Beutler，J.A.等人，J.Nat.Prod.1998，61，1509-1512；以及Beutler，J.A.，等人，Nat.Prod.Lett.2000，14，349-404)。SchweinfurthinA、B和D在NCI的60细胞系抗癌测定中显示显著活性，其中平均GI50＜1μM。它们的生物活性已引起注意，因为一些CNS癌、肾癌和乳腺癌细胞系属于对这些化合物最为敏感的类型。对活性谱的检查显示与任何当前使用的药剂无相关性并且表明这些化合物可作用于先前未识别的靶标或通过新颖机制起作用。2009年6月25日提交的国际专利申请号PCT/US2009/048690涉及可用作用于阐明这些独特抗癌剂的作用机制的探针的schweinfurthin化合物。专利技术概述申请人已发现一系列具有显著抗癌活性的改性schweinfurthin类似物。因此，在一个实施方案中，本专利技术提供一种式(I)化合物：其中：R1是H或(C1-C6)烷基；R2是H、氟、(C1-C15)烷基、(C2-C15)烯基、芳基或杂芳基，其中任何芳基或杂芳基都任选被一个或多个独立地选自卤基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C2-C6)烷酰氧基的基团取代；并且其中R2的任何(C1-C15)烷基和(C2-C15)烯基都任选被氮杂环丁烷子基、氮杂环丙烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、四氢呋喃基、四氢苯硫基、(C3-C6)环烷基或NRaRb取代；R3是H、(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是H或(C1-C6)烷基；各Ra和Rb独立地是H或(C1-C6)烷基；以及或其盐。本专利技术还提供一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体组合的药物组合物。另外，本专利技术提供一种用于治疗癌症的治疗方法，其包括向需要所述疗法的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供一种用于医学疗法(例如用于治疗癌症)中的式(I)化合物以及式(I)化合物用于制造适用于治疗哺乳动物(如人)中的癌症的药剂的用途。本专利技术还提供一种用于防治性或治疗性治疗癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供本文公开的适用于制备式(I)化合物以及其它Schweinfurthin类似物的方法和中间体。详述除非另外描述，否则使用以下定义：烷基、烯基等表示直链基团与支链基团两者；但提及如丙基的单个基团仅包括直链基团，其中如异丙基的支链异构体是被明确提及的。烯基表示具有一个或多个(1、2、3或4个)双键的烃链。同样，炔基表示具有一个或多个(1、2、3或4个)三键的烃链。本领域技术人员将了解，具有手性中心的本专利技术化合物可以光学活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可展现多形性。应理解，本专利技术涵盖本专利技术化合物的具有本文所述的适用性质的任何外消旋、光学活性、多形性或立体异构形式或其混合物，本领域中熟知的是如何制备光学活性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过自光学活性起始材料进行合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相进行色谱分离)。如本文所用的术语“对映异构体富集的”是指混合物具有的一种对映异构体的存在程度大于另一种对映异构体。在本专利技术的一个实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约2％ee；在本专利技术的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约5％ee；在本专利技术的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约20％ee；在本专利技术的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约50％ee；在本专利技术的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约80％ee；在本专利技术的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约90％ee；在本专利技术的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约95％ee；在本专利技术的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约98％；在本专利技术的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约99％ee。术语“对映异构体富集的”包括对映异构体纯混合物，其为大致上不含具有相反光学活性的物质或一种对映异构体以极低量(例如0.01％、0.001％或0.0001％)存在的混合物。以下针对基团、取代基和范围列出的特定值仅用于说明；它们不排除基团和取代基的其它限定值或在限定范围内的其它值。具体来说，(C1-C15)烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基；并且(C2-C15)烯基可为乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基。在一个具体实施方案中，本专利技术提供一种式(Ia)化合物：R1是H或(C1-C6)烷基；R2是H、(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基；R3是H、(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基；R4是H或(C1-C6)烷基；以及R5是H或(C1-C6)烷基；或其药学上可接受的盐。在本专利技术的一个具体实施方案中，R1是H。在本专利技术的一个具体实施方案中，R1是甲基。在本专利技术的一个具体实施方案中，R2是H。在本专利技术的一个具体实施方案中，R2是3-甲基-2-丁烯基。在本专利技术的一个具体实施方案中，R3是H。在本专利技术的一个具体实施方案中，R3是3-甲基-2-丁烯基。在本专利技术的一个具体实施方案中，R4是H。在本专利技术的一个具体实施方案中，R4是甲基。在本专利技术的一个具体实施方案中，R5是H。在本专利技术的一个具体实施方案中，R5是甲基。在本专利技术的一个具体实施方案中，R2是(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基。在本专利技术的一个具体实施方案中，R2是(C1-C15)烷基。在本专利技术的一个具体实施方案中，R2是(C2-C5)烯基。在本专利技术的一个具体实施方案中：R1是H或甲基；R2和R3中的一者是(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基，并且另一者是H：R4是H或甲基；以及R5是H或甲基。在本专利技术的一个具体实施方案中：R1是H或甲基；R2是(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基；R3是H；R4是H或甲基；以及R5是H或甲基。在前述的另一实施方案中，R2是(C1-C15)烷基。在前述的另一实施方案中，R2是(C2-C5)烯基。在前述的另一实施方案中，R2是3-甲基-2-丁烯基。在前述的另一实施方案中，R2是(C10)烯基。在前述的另一实施方案中，R2是(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物：其中：R1是H或(C1‑C6)烷基；R2是H、(C1‑C15)烷基、(C2‑C15)烯基、芳基或杂芳基，其中任何芳基或杂芳基都任选被一个或多个独立地选自卤基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、(C3‑C6)环烷基(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷酰基、(C1‑C6)烷氧基羰基和(C2‑C6)烷酰氧基的基团取代；R3是H、(C1‑C15)烷基或(C2‑C15)烯基；R4是H或(C1‑C6)烷基；以及R5是H或(C1‑C6)烷基；或其盐；前提是所述式(I)化合物不是：。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.26 US 61/6157251.一种式(I)化合物：其中：R1是甲基；R2是H、C1-C15烷基、C2-C15烯基、苯基或吲唑基，其中任何苯基或吲唑基都任选被一个或多个独立地选自卤基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基和C2-C6烷酰氧基的基团取代；R3是H、C1-C15烷基或C2-C15烯基；R4是H或C1-C6烷基；以及R5是H或C1-C6烷基；或其盐；前提是所述式(I)化合物不是：或。2.如权利要求1所述的化合物，其是式(Ia)化合物：或其盐。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是C1-C15烷基。4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是C2-C5烯基。5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是C5烯基。6.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是苯基、4-氟苯基或2-甲基-2H-吲唑-4-基。7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是甲基；R2是苯基、4-氟苯基或2-甲基-2H-吲唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：J科德特，JD奈博尔斯，DF维默，
申请(专利权)人：衣阿华大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US