本发明专利技术公开了一类新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物、它们的制备方法及其作为微管蛋白抑制剂在抗肿瘤活性方面的应用，属于药物化学领域。本发明专利技术利用简便高效的合成方法将α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元和不同的N取代的吲哚结构结合，合成了α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物，其具有如下结构通式：体外抗肿瘤活性评价表明，该类化合物对具有广谱优秀的体外抗肿瘤活性，可进一步作为微管蛋白抑制剂，用于抗肿瘤候选或者先导化合物开发。
【技术实现步骤摘要】
含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物、制备方法及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物、它们的制备方法及其作为微管蛋白抑制剂在抗肿瘤活性方面的应用。
技术介绍
微管蛋白是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用，而作用于微管系统的微管蛋白抑制剂可以通过与微管蛋白上不同位点的结合，抑制微管的聚合或解聚，干扰细胞周期，诱导细胞凋亡，从而引起肿瘤萎缩或坏死，已经成为研究与开发全新抗癌药物的重要方向之一。由于微管蛋白上秋水仙碱位点的空腔体积较小且相应抑制剂的结构较为简单，因此近年来关于其抑制剂的研究也备受关注。吲哚类化合物作为一类重要的杂环生物碱，近年来关于其作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂的报道日益增多，其中最具代表性的是化合物D-24851和Bpr0L075，它们可以抑制微管聚合，从而使细胞周期停滞在G2/M期并诱发细胞凋亡，有效抑制体外和体内肿瘤细胞的增长，对多种人类肿瘤细胞系的IC50值达到了纳摩尔级别，并对多药耐药肿瘤细胞有效以及治疗剂量下无神经毒性等优点，展现了较好的应用前景。基于上述优点,化合物D-24851和Bpr0L075现已作为抗肿瘤候选药物进入或完成Ⅰ期临床研究。(KuppensIE,WitteveenPO,SchotM,etal.PhaseIdose-findingandpharmaco-kinetictrialoforallyadministeredindibulin(D-24851)topatientswithsolidtumors[J].InvestNewDrugs,2007,25:227-235；KuoCC,HsiehHP,PanWY,etal.BPR0L075,anovelsyntheticindolecompoundwithantimitoticactivityinhumancancercells,exertseffectiveantitumoralactivityinvivo.CancerRes.2004,64:4621-4628.)另外，α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元广泛存在于天然产物中，该类化合物具有丰富多样的生物活性如抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗菌、降血压等，特别是二十世纪80年代，一系列愈创木内酯类化合物的陆续发现，使该类化合物的抗肿瘤活性成为医药和生物领域关注的焦点之一。(AntonioGG,MargaritaHS,JuanIP,etal.Synthesisandantiproliferativeactivityofanewcompoundcontaininganα-methylene-γ-lactonegroup.J.Med.Chem.2002,45:2358-2361；AndreaC,MariannaT,BarbaraA,etal.Anti-proliferativeactivityofaguerinBandanewrarenor-guaianolidelactoneisolatedfromtheaerialpartsofCentaureadeflexa.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2011,46:3066-3070.)虽然微管靶向剂发展非常成功，作用于微管蛋白的紫杉醇和长春碱类化合物已广泛应用于临床多种肿瘤的治疗，但是，这些微管蛋白抑制剂往往存在以下问题：作为结构复杂的天然产物，其来源有限，合成难度较大；对正常细胞会产生影响，具有神经毒性；多药耐药糖蛋白(P-gp)的存在，使其缺乏长效性。因此，寻找、开发高效低毒的小分子微管蛋白抑制剂非常必要。将吲哚杂环和α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元结合进行修饰，合成一类新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元吲哚类化合物，研究其作为微管蛋白抑制剂在抗肿瘤活性方面的应用，对进一步丰富吲哚类微管蛋白抑制剂，开发自主知识产权的抗肿瘤药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术目的之一在于提供一类具有微管蛋白抑制作用的新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物。本专利技术的另一个目的在于提供一种简单高效的合成含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物的方法。本专利技术的再一个目的在于提供所述化合物作为微管蛋白抑制剂在开发抗肿瘤活性先导药物的应用。本专利技术所述一类含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物具有如下通式：R1为氢、不同位置单取代卤素等；R2为C1-4烷基、甲基磺酰基、卤代苄基、三氟甲基取代苄基、优选如下取代基：R1为氢、不同位置单取代氯；R2为C1-3烷基、甲基磺酰基、氯代苄基、氟代苄基、三氟甲基取代苄基、本专利技术所述新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物主要通过下列步骤制得：1、通式(III)对应化合物的制备方法：以DMF为溶剂，冰浴下条件下，吲哚化合物(II)与POCl3发生Vilsmeier反应，生成通式(III)对应化合物。2、通式(IV)对应化合物的制备方法：溶剂中，室温下，将卤代物在碱性条件下与通式(III)对应化合物发生亲电取代反应，生成通式(IV)对应化合物。所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、三乙胺等中的一种；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；所得产物经适当的方法如柱层析或者重结晶等提纯可以得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。3、化合物(V)的制备方法：溶剂中，将α-亚甲基-γ-丁内酯与三甲基苯基三溴化铵反应，将反应的粗品和Li2CO3、LiBr或四丁基溴化铵反应，得到化合物V。反应所用的溶剂为乙醚、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃等其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应温度在0℃-90℃之间，通常在室温进行。所得产物经柱层析分离即得化合物V。4、通式(I)对应化合物的制备方法溶剂中，化合物(V)和通式(IV)对应化合物中在锌粉/饱和氯化铵条件下发生Barbier反应，生成通式(I)对应化合物。反应所用的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺等其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应温度在0℃-90℃之间，通常选择在室温条件下进行。所得产物经适当的方法如柱层析或者重结晶等提纯得到纯品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。本专利技术创新点在于：合成了一类新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元吲哚类化合物，其作为微管蛋白抑制剂在抗肿瘤活性方面具有很好的活性及广谱性，进一步丰富了吲哚类微管蛋白抑制剂，有利于新药的开发。合成方法步骤短，收率高，达到70％以上。具体实施方式为了对本专利技术进行更好的说明，举实施例如下：实施例1通式(III)所示，R1＝-H的衍生物(III-1)的制备将40mLDMF加入圆底烧瓶中，在冰浴下条件下缓慢滴加POCl3(11.9mL0.128mol)，滴加完毕后保持冰浴搅拌30min，然后滴加吲哚(10g，0.085mol)本文档来自技高网...
【技术保护点】
含α‑亚甲基‑γ‑丁内酯结构的吲哚类化合物，其特征在于，具有通式(I)所示结构：其中，R1为氢、不同位置单取代卤素；R2为C1‑4烷基、甲基磺酰基、卤代苄基、三氟甲基取代苄基、
【技术特征摘要】
1.含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物，其特征在于，具有通式（I）所示结构：其中，R1为氢、不同位置单取代卤素；R2为C1-4烷基、甲基磺酰基、卤代苄基、三氟甲基取代苄基、、或。2.如权利要求1所述的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物，其特征在于，R1为氢、不同位置单取代氯；R2为C1-3烷基、甲基磺酰基、氯代苄基、氟代苄基、三氟甲基取代苄基、、或。3.如权利要求2所述的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物，其特征在于，优选如下化合物：。4.制备权利要求1所述的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）通式（III）对应化合物的制备方法：以DMF为溶剂，冰浴条件下，吲哚化合物（II）与POCl3发生Vilsmeier反应，生成通式（III）对应化合物；（2）通式（IV）对应化合物的制备方法：溶剂中，室温下，将卤代物在碱性条件下与通式（III）对应化合物发生亲电取代反应，生成通式（IV）对应化合物；所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐海伟，王晓娟，刘宏民，郑晨星，丁丽娜，赵玲杰，黄瑞彬，张国臣，吕春涛，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
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