一种右旋氟比洛芬的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种右旋氟比洛芬的制备方法，包括如下步骤：(1)制备R-(+)-氟比洛芬，由消旋氟比洛芬制得中间产物，所述中间产物与5-异山梨醇单苄醚反应制得酯，所述酯水解，制得R-(+)-氟比洛芬；(2)由R-(+)-氟比洛芬制得(RS)-氟比洛芬；(3)制备右旋氟比洛芬，将(RS)-氟比洛芬、葡辛胺、有机溶剂以0.5～1.5mmol:0.1～1.0mmol:1～5mL的比例混合，得到的混合液搅拌回流至澄清，减压蒸除有机溶剂，冷却、结晶、抽虑，所得滤液调至pH＝1～3，萃取、水洗，所得残余物经重结晶、过滤、干燥，制得右旋氟比洛芬。本制备方法成本低且收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氟比洛芬的制备方法，尤其涉及一种右旋氟比洛芬的制备方法。
技术介绍
氟比洛芬(Flurbiprofen)的化学名为2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸，是一种非甾体抗炎药。临床上适用于风湿性关节炎、骨关节炎及弯曲性脊椎炎等，与同类药相比，它有剂量小、疗效高、起效快、副作用小等优点。目前临床应用的是它的外消旋体，然而氟比洛芬的消炎活性主要来自其(S)-对映体，而(R)-对映体则缺乏显著的环氧合酶抑制活性；此外，(S)-对映体的胃肠毒副作用由于(R)-对映体的存在而大大加强。与消旋物相比，(S)-对映体可用较小的量就可达到相同的治疗效果，而且降低了由于使用消旋体(R)-对映体带来的副作用。但是，现有的(S)-对映体的制备方法普遍存在手性合成反应条件要求较高或拆分剂价格昂贵等缺点。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对技术现状提供一种制备成本低、收率高的右旋氟比洛芬的制备方法。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种右旋氟比洛芬的制备方法，包括如下步骤：(1)制备R-(+)-氟比洛芬，由消旋氟比洛芬制得如式I所示的中间产物，所述中间产物与5-异山梨醇单苄醚反应制得如式II所示的酯，所述酯水解，制得R-(+)-氟比洛芬； 式I中，X为Cl或Br；(2)由R-(+)-氟比洛芬制得(RS)-氟比洛芬；(3)制备右旋氟比洛芬，将(RS)-氟比洛芬、葡辛胺、有机溶剂以0.5～1.5mmol:0.1～1.0mmol:1～5mL的比例混合，得到的混合液搅拌回流至澄清，减压蒸除有机溶剂，冷却结晶、抽虑，所得滤液调至pH＝1～3，萃取、水洗，所得残余物经重结晶、过滤、干燥，制得(S)-(+)-氟比洛芬，即右旋氟比洛芬。步骤(1)中，所述中间产物与5-异山梨醇单苄醚的摩尔比为1:2～4。步骤(1)中，所述中间产物与5-异山梨醇单苄醚在非极性有机溶剂中，在有机碱作用下反应，制得如式II所示的酯。其中，所述非极性有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、己烷、庚烷中的一种或两种以上；所述有机碱为三甲胺、三乙胺、二甲基乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基四氢吡咯、吡啶中的一种或两种以上。步骤(2)的制备过程为：将R-(+)-氟比洛芬、氢氧化钾、水按比例为200～400mg:150～250mg:0.5～2mL混合，加热至120～125℃并保温2～4h，再加入水15～30mL，冷却至室温，所得混合溶液调至pH＝0.5～1.5，萃取、水洗，所得残余物重结晶，制得(RS)-氟比洛芬。步骤(2)中，所得混合溶液用10％盐酸(10％指盐酸的质量分数)酸化至 pH＝0.5～1.5。步骤(3)中，冷却结晶的温度为-5～0℃，时间为8～12h。步骤(3)中，所得滤液使用10％盐酸(10％指盐酸的质量分数)调至pH＝1～3。步骤(3)中，所得残余物使用石油醚在60～90℃下进行重结晶。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：在制备制备R-(+)-氟比洛芬时，本制备方法以糖化学工业副产品异山梨醇为基本手性原料与中间产物——卤苄缩合，得到手性配基，再与从外消旋氟比洛芬的酰卤成酯，水解后得到左旋氟比洛芬，本方法所采用的异山梨醇来源广泛，价廉易得，从而使得手性作用物成本大幅降低，以制备1kg成品左旋氟比洛芬为例，本专利技术方法的手性拆分剂成本约为220元，远低于现有技术中手性合成催化剂或拆分剂的价格。另外，以消旋氟比洛芬计，本方法所得R-(+)-氟比洛芬收率达60％以上，最高达65％，高于现有技术不足50％的收率；而且本方法所得产品的光学纯度均高于90％。另外，在制备(S)-(+)-氟比洛芬时，本制备方法采用价廉的(-)-葡辛胺为拆分剂对外消旋氟比洛芬进行拆分，以最高为73.73％的单轮拆分率，92.6％的ee值得到了(S)-(+)-氟比洛芬。总之，本制备方法分别采用了价格低廉的异山梨醇、(-)-葡辛胺作为拆分剂，大大降低了制作成本，同时保证了收率。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步详细描述。实施例1本实施例的右旋氟比洛芬的制备方法，包括如下步骤：(1)制备R-(+)-氟比洛芬:以消旋氟比洛芬为起始原料，先制得如式I所示的中间产物，然后与5-异 山梨醇单苄醚反应制得如式II所示的酯，酯水解后制得R-(+)-氟比洛芬；其中，式I中，X为Cl或Br；(2)由R-(+)-氟比洛芬制得(RS)-氟比洛芬：将R-(+)-氟比洛芬200mg、氢氧化钾150mg、水0.5mL投入10mL的反应瓶内，加热至120℃并保温2h，再加入水15mL，冷却至室温，所得混合溶液在搅拌下用10％盐酸酸化至pH＝0.5，乙酸乙酯萃取，合并有几层，水洗至中性，回收有机溶剂，所得残余物加入适量石油醚在60～90℃下经重结晶，制得(RS)-氟比洛芬100mg，收率为50％。(3)制备(S)-(+)-氟比洛芬： 在25mL单颈烧瓶中，依次加入(RS)-氟比洛芬123mg、葡辛胺29.8mg、异丙醇1mL，得到的混合液搅拌回流至澄清，减压蒸除半量的溶剂，置冰箱过夜。抽虑收集析出的白色晶体，少量异丙醇洗涤后，将其溶于水，用10％氢氧化钠水溶液(10％指氢氧化钠的质量分数)调pH＝13，滤去析出的片状葡辛胺白色晶体。所得滤液在搅拌下滴加10％盐酸至pH＝1，乙酸乙酯萃取、水洗有机层后回收溶剂，所得残余物用适量石油醚在60～90℃下重结晶。过滤收集产物，真空干燥，得白色的(S)-(+)-氟比洛芬针状结晶45.3mg，收率65％，其熔点为102～103℃，[α]＝+44°(C＝1，甲醇)，ee值为92.6％(ee值测定方法：(S)-(+)-氟比洛芬经手性胺试剂衍生化后，用HPLC分析)。其中步骤(3)中可得到副产物——R-(+)-氟比洛芬，对其按照进行步骤(1)进行消旋再利用。步骤(1)的具体操作过程如下：(1a).1:4:3:6-二脱水-D-山梨醇-5-苄基醚的合成 250ml茄形瓶中加入异山梨醇18.25g(125mmol)、一水合氢氧化锂5.25g(125mmol)和60ml二甲亚砜(DMSO)，升温至90℃，搅拌30min，恒压滴液漏斗滴加苄基氯14.4ml(125mmol)，90℃反应19-20h，反应液用2M盐酸调pH到1，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机层，水洗(30ml*2)，无水硫酸钠干燥过夜，过滤浓缩，残渣硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得乳白色固体，即1:4:3:6-二脱水-D-山梨醇-5-苄基醚24.5g，熔点59～61℃。(1b).2-(2-氟-4-联苯基)丙酰氯的合成50ml茄形瓶中加入消旋氟比洛芬2.44g(10mmol)，无水甲苯20ml，滴加新蒸二氯亚砜0.8ml(11mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2滴，室温搅拌2h，减压蒸出溶剂，得淡黄色胶状物，即2-(2-氟-4-联苯基)丙酰氯，不分离直接用于反应。...

【技术保护点】
一种右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)制备R‑(+)‑氟比洛芬，由消旋氟比洛芬制得如式I所示的中间产物，所述中间产物与5‑异山梨醇单苄醚反应制得如式II所示的酯，所述酯水解，制得R‑(+)‑氟比洛芬；式I中，X为Cl或Br；(2)由R‑(+)‑氟比洛芬制得(RS)‑氟比洛芬；(3)制备右旋氟比洛芬，将(RS)‑氟比洛芬、葡辛胺、有机溶剂以0.5～1.5mmol:0.1～1.0mmol:1～5mL的比例混合，得到的混合液搅拌回流至澄清，减压蒸除有机溶剂，冷却结晶、抽虑，所得滤液调至pH＝1～3，萃取、水洗，所得残余物重结晶、过滤、干燥，制得右旋氟比洛芬。

【技术特征摘要】
1.一种右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备R-(+)-氟比洛芬，由消旋氟比洛芬制得如式I所示的中间产物，所
述中间产物与5-异山梨醇单苄醚反应制得如式II所示的酯，所述酯水解，制得
R-(+)-氟比洛芬；
式I中，X为Cl或Br；
(2)由R-(+)-氟比洛芬制得(RS)-氟比洛芬；
(3)制备右旋氟比洛芬，将(RS)-氟比洛芬、葡辛胺、有机溶剂以
0.5～1.5mmol:0.1～1.0mmol:1～5mL的比例混合，得到的混合液搅拌回流至澄清，
减压蒸除有机溶剂，冷却结晶、抽虑，所得滤液调至pH＝1～3，萃取、水洗，所
得残余物重结晶、过滤、干燥，制得右旋氟比洛芬。
2.根据权利要求1所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于：步骤(1)
中，所述中间产物与5-异山梨醇单苄醚的摩尔比为1:2～4。
3.根据权利要求1所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于：步骤(1)
中，所述中间产物与5-异山梨醇单苄醚在非极性有机溶剂中，在有机碱作用下
反应，制得如式II所示的酯。
4.根据权利要求3所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于：所述非
极性有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、己烷、庚烷中的一种或两种以上；
所述有机碱为三甲胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，
申请(专利权)人：太仓运通生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32