一种合成阿普斯特中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种合成阿普斯特中间体的制备方法。该方法是利用3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯和二甲基砜在碱性条件下缩合反应生成2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)基-1-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)；该化合物Ⅱ与手性胺在酸性催化剂存在下反应得到1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯(Ⅲ)，所得化合物Ⅲ不经过分离直接在加氢催化剂存在下氢化，得到产品(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺酰基乙胺(I)，即为阿普斯特中间体，也可进一步制成N-乙酰氨基L-亮氨酸盐。本发明专利技术还提供阿普斯特的制备方法。本发明专利技术工艺流程简洁，安全环保，成本低，利于清洁的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种合成阿普斯特中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
技术介绍
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅰ)是制备阿普斯特的关键中间体。阿普斯特(Apremilast)是治疗活动性银屑病关节炎的口服药物，化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，CAS号608141-41-9。该药物在2014年3月以商品名Otezla(Apremilast)获得FDA批准，是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的口服、选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。美国专利US6962940首先报道了阿普斯特的合成方法，是由两个关键中间体缩合得到的，合成路线见反应路线1：上述US6962940的反应路线1是采用先合成外消旋产物再拆分的方法，导致了大量(R)-对映体的浪费，合成的中间体利用率只有50％，总收率只有13％。同时，由于使用正丁基锂等操作要求高的原料，使得大规模化的生产受到了限制。外消旋产物再拆分，还需使用大量拆分剂，导致成本升高，并且为后续合成引入了大量杂质。塞尔基因公司在US2013217918和US2014081032中使用以下路线合成阿普斯特的关键中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅰ)：上述反应路线2采用手性合成的方法制备手性中间体，但是使用的原料3-乙氧基-4-甲氧基苯腈价格昂贵，同时使用丁基锂作为碱，使得大规模的生产受到了限制；反应过程使用到大量的溶剂和酸碱，增加了“三废”的排放，不利于环保。反应路线3和反应路线4均以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，采用手性合成的方法得到产品。但是使用丁基锂作为碱，不易工业化操作，并且该方法得到产品的光学纯度只有80％，远远达不到产品要求，仍需要提纯，而拆分剂的引入为后续产品引入了新的杂质，并增加了操作步骤。中国专利CN103864670A公开了合成阿普斯特的方法，记载了以下反应路线：上述反应路线5在加成反应时使用了二甲基砜单锂盐，而该单锂盐是二甲基砜和丁基锂在非质子溶剂中制备的，不可避免的用到丁基锂等活泼的锂化物，不易操作。同时，使用大分子高选择性手性胺，减少了分子利用率，无工业化价值。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种合成阿普斯特中间体的制备方法，也即：提供一种制备(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅰ)的简便工艺。本专利技术还提供一种利用制备的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅰ)进一步制备阿普斯特的方法。本专利技术的技术方案如下：一种式(I)所示(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，通过使3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯于溶剂A中，与二甲基砜在氮气保护和强碱存在下进行缩合反应，生成式(Ⅱ)所示的化合物：1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮；所述强碱为固体甲醇钠、固体乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠之一或组合；所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯：强碱：二甲基砜的摩尔比＝1：(1～3)：(1～10)；所述溶剂A是正己烷、环己烷、甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃之一或组合；所得式(Ⅱ)化合物于溶剂B中，与手性胺在酸性催化剂存在下进行烯胺化反应得到式(Ⅲ)所示的化合物：1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯(Ⅲ)，所述溶剂B是乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、甲苯或卤代烷之一或组合；所述手性胺为含有手性氨基的芳香胺、含有手性氨基的脂肪胺或手性氨基酸；该化合物(Ⅲ)不经分离直接在加氢催化剂作用下氢化反应，得到式(I)的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。根据本专利技术，优选条件如下的：所述3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯与二甲基砜的缩合反应温度为0-50℃，反应时间为2-12小时；进一步优选15-35℃，反应时间为5-8小时。所述烯烃胺化反应温度为-30℃到85℃，优选-5℃-30℃，反应时间为2-20小时；所述氢化反应温度为-40℃至120℃，优选-15℃至80℃，最优选-5℃至40℃。根据本专利技术，优选的方案如下：一种(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，包括步骤如下：(1)氮气保护下，在溶剂A中，加入强碱，保持内温15-25℃之间，滴加二甲基砜，升温至30-35℃，滴加3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯的溶剂A混合溶液，进行缩合反应，反应完毕，用氯化铵饱和溶液中和，萃取，有机相回收溶剂，制得1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)。(2)氮气保护下，向溶剂B中，加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)，搅拌均匀，保持内温5℃至15℃之间，加入酸性催化剂，或者还可添加适量脱水剂，随后滴加手性胺和溶剂B的混合溶液，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)：手性胺摩尔比＝1:2至1：1；然后10℃保温反应2-3小时，得N-(1-甲基-1-苯基)甲基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯胺的混合液；(3)氮气保护下，向上述混合液中加入甲醇或乙醇，并加入加氢催化剂，氮气置换3次，保持内温0℃至5℃之间，用氢气置换，氢气置换完毕后，保持氢气压力(还原压力)在0-4.5MPa之间，随后将釜内温度提高至25℃-35℃，氢气压力再加大0.05-0.2MPa，保温加氢反应，至氢气压力不再下降为反应终止；上述加氢反应结束后，降温，氮气置换，过滤，将所得溶液浓缩至干，回收甲醇或乙醇，剩余残渣加水溶解，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，浓缩至干得产物式(I)所示的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。根据本专利技术，优选的，所述起始原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯是3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸脂肪酯或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸芳香酯；其中：所述的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸脂肪酯，优选为3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯；所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸芳香酯优选为3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸苄酯。根据本专利技术，优选的，所述溶剂A是环己烷、正己烷、二甲基亚砜和四氢呋喃，更优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示(S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺的制备方法，通过使3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑苯甲酸酯于溶剂A中，与二甲基砜在氮气保护和强碱存在下进行缩合反应，生成式(Ⅱ)所示的化合物：1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙酮；所述强碱为固体甲醇钠、固体乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠之一或组合；所述3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲酸酯：强碱：二甲基砜的摩尔比＝1：(1～3)：(1～10)；所述溶剂A是正己烷、环己烷、甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃之一或组合；所得式(Ⅱ)化合物于溶剂B中，与手性胺在酸性催化剂存在下进行烯胺化反应得到式(Ⅲ)所示的化合物：1‑N‑取代氨基‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙烯(Ⅲ)，所述溶剂B是乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、环己烷、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、甲苯或卤代烷之一或组合；所述手性胺为含有手性氨基的芳香胺、含有手性氨基的脂肪胺或手性氨基酸；该化合物(Ⅲ)不经分离直接在加氢催化剂作用下氢化反应，得到式(I)的(S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，
通过使3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯于溶剂A中，与二甲基砜在氮气保护和强碱存在
下进行缩合反应，生成式(Ⅱ)所示的化合物：1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰
基乙酮；
所述强碱为固体甲醇钠、固体乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠之一或组合；
所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯：强碱：二甲基砜的摩尔比＝1：(1～3)：(1～10)；
所述溶剂A是正己烷、环己烷、甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃之一或
组合；
所得式(Ⅱ)化合物于溶剂B中，与手性胺在酸性催化剂存在下进行烯胺化反应得到式
(Ⅲ)所示的化合物：1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯(Ⅲ)，
所述溶剂B是乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基
叔丁醚、甲苯或卤代烷之一或组合；所述手性胺为含有手性氨基的芳香胺、含有手性氨基
的脂肪胺或手性氨基酸；
该化合物(Ⅲ)不经分离直接在加氢催化剂作用下氢化反应，得到式(I)的(S)-1-(3-
乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。
2.如权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方
法，包括步骤如下：
(1)氮气保护下，在溶剂A中，加入强碱，保持内温15-25℃之间，滴加二甲基砜，升

\t温至30-35℃，滴加3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯的溶剂A混合溶液，进行缩合反应，反应
完毕，用氯化铵饱和溶液中和，萃取，有机相回收溶剂，制得1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯
基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)；
(2)氮气保护下，向溶剂B中，加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙
酮(Ⅱ)，搅拌均匀，保持内温5℃至15℃之间，加入酸性催化剂，或者还可添加适量脱
水剂，随后滴加手性胺和溶剂B的混合溶液，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺
酰基乙酮(Ⅱ)：手性胺摩尔比＝1:2至1：1；
然后10℃保温反应2-3小时，得N-(1-甲基-1-苯基)甲基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)
苯基-2-甲磺酰基乙烯胺的混合液；
(3)氮气保护下，向上述混合液中加入甲醇或乙醇，并加入加氢催化剂，氮气置换3
次，保持内温0℃至5℃之间，用氢气置换，氢气置换完毕后，保持氢气压力(还原压力)
在0-4.5MPa之间，随后将釜内温度提高至25℃-35℃，氢气压力再加大0.05-0.2MPa，保
温加氢反应，至氢气压力不再下降为反应终止；
上...

【专利技术属性】
技术研发人员：周立山，戚聿新，陈军，宋春鹏，王宝昌，王凯，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37