稳定性提高的并包含氨氯地平和氯沙坦的复合组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有氨氯地平和氯沙坦的复合组合物，该复合组合物通过包含抗氧化剂而具有提高的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用抗氧化剂稳定的包含氨氯地平和氯沙坦的组合物。
技术介绍
由于高血压是危及生命的冠状动脉疾病(诸如中风、心脏衰竭、心肌梗塞等)的主要危险因素和心血管并发症(诸如肾衰竭)的一个原因，所以重要的是稳定地控制血压，而不是治愈高血压本身。因此，需要长期给药降压药，所以患者慎于选择药物。对于高血压的稳定治疗，治疗机制不同的两种或多种药物的组合相比于单一药物可以发挥更好的预防作用和治疗作用。此外，两种或多种不同药物的组合治疗降低了单一药物的剂量，并因此降低了长期给药药物时可能发生的副作用。根据作用机制，在治疗高血压中使用的药物通常被分类为：利尿剂、交感神经阻断剂和血管扩张剂。根据作用机制，当前使用的大多数血管扩张剂又被分为：ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)和钙通道阻滞剂。氨氯地平是用于降低血压和治疗心绞痛胸痛的二氢吡啶类(DHP)钙通道阻滞剂。一旦被吸收，氨氯地平则通过使动脉平滑肌放松来降低血压，这降低总外周阻力，并因此降低血压和增加心肌的血流量。氨氯地平作为多种盐进行市售，诸如苯磺酸盐、马来酸盐、右旋樟脑磺酸盐等，其中苯磺酸氨氯地平占优势。氯沙坦是在ARB(血管紧张素II受体阻断剂)抗高血压药中最早开发的药物之一，并且用作血管紧张素II受体拮抗剂。机制彼此不同的钙通道阻滞剂氨氯地平和ARB氯沙坦，当它们一起给药时有望协同地发挥对高血压的治疗作用。然而，在加速条件下，通过将氨氯地平和氯沙坦的简单混合物直接压片所制成的复合制剂的稳定性非常差。氨氯地平制剂基本上由具有药物功效的氨氯地平与用于活化并配制活性成分的盐的组合组成。考虑到盐对于稳定活性成分氨氯地平有影响，氨氯地平可以优选为游离碱的形式。然而，由于碱性盐的水溶性差，氨氯地平优选作为药学上可接受的酸加成盐进行给药。目前，氨氯地平酸加成盐与其它药物协同作用的复合制剂是可获得的。实例包括：苯磺酸氨氯地平与阿托伐它汀钙的组合(美国专利6455574)、苯磺酸氨氯地平与缬沙坦的组合(美国专利6395728)，以及右旋樟脑磺酸氨氯地平与辛伐它汀的组合(韩国专利742432)。由于光、热或水使游离碱倾向于不稳定，氨氯地平在这些条件下表现出差的治疗效果。为了克服这一缺点，目前氨氯地平的多种酸盐以包装的形式进行市售。然而，迄今开发出的制剂仍不足以保证氨氯地平的稳定性。特别是，当将氨氯地平盐与氯沙坦物理共混时，氨氯地平的稳定性变差，因为氯沙坦和赋形剂与上述盐发生化学反应。整体而言，氯沙坦以钾盐的形式使用。在普通条件下氯沙坦钾盐是稳定的，但是当在酸性条件下加热时，氯沙坦钾盐降解。也就是说，当与氯沙坦组合时，氨氯地平酸加成盐使氯沙坦的稳定性降低。例如，目前市售的包含右旋樟脑磺酸氨氯地平和氯沙坦钾盐的氨氯地平/氯沙坦复合制剂(韩国专利申请未审查的公开2008-0052852)没有保证两种成分之间足够的稳定性。
技术实现思路
技术问题因此，谨记现有技术中存在的上述问题作出了本专利技术，并且本专利技术的目的是提供一种包含氨氯地平和氯沙坦的组合物，其中，氨氯地平与氯沙坦之间的物理相互作用被最小化，并且通过抗氧化剂提高了稳定性并简化了制剂工艺。技术方案根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种用于预防和治疗心血管疾病的组合物，包含：氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯沙坦或其药学上可接受的盐，以及没食子酸丙酯。有益效果通过设计最小化氨氯地平与氯沙坦的物理相互作用，并使用没食子酸丙酯作为抗氧化剂，根据本专利技术的用于预防和治疗心血管疾病的组合物显著提高稳定性并简化制剂工艺。附图说明图1示出了来自实施例8至17的片剂中的氨氯地平的溶出曲线。图2示出了来自实施例8至17的片剂中的氯沙坦的溶出曲线。具体实施方式下面，将给出本专利技术的详细说明。本专利技术涉及一种用于预防和治疗心血管疾病的组合物，包含：氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯沙坦或其药学上可接受的盐，以及没食子酸丙酯。没食子酸丙酯(C10H12O5)是一种抗氧化剂，并且，当将活性成分氯沙坦和氨氯地平与其它药学上可接受的添加剂配制成混合物时，没食子酸丙酯不仅起到提高活性成分氯沙坦和氨氯地平的稳定性的作用，从而提供高度稳定的产品，而且也起到降低活性成分的热诱导性降解或水分诱导性降解的作用，从而提高对随着时间的推移而发生变化的抗性。由于没食子酸丙酯不会引起皮肤刺激，没食子酸丙酯相比于其它抗氧化剂是安全的。该组合物可以被配制成：包芯片剂、胶囊剂、双层片剂、多层片剂，以及简单片剂。在本专利技术中，氨氯地平或其药学上可接受的盐和氯沙坦或其药学上可接受的盐被配制成活性成分物理上彼此分开的剂型，以便尽可能最大程度地降低活性成分之间的接触表面积。更优选的是，由氨氯地平或其药学上可接受的盐构成的氨氯地平层与由氯沙坦或其药学上可接受的盐构成的氯沙坦层彼此分开的双层片剂。例如，通过将氨氯地平和添加剂的上层放置在氯沙坦钾和添加剂的硬化下层上，并且通过用压片机压制所得的两个层，可以制备双层片剂。就这方面而言，没食子酸丙酯可以优选被包含在由氨氯地平或其药学上可接受的盐组成的氨氯地平层中。优选地，基于组合物的总重量，没食子酸丙酯的用量为0.001重量％至1重量％，更优选为0.001重量％至0.5重量％，并且最优选为0.001重量％至0.1重量％。当以上述含量使用时，没食子酸丙酯适当地提高活性成分的稳定性。在本专利技术的一个优选实施方式中，基于组合物的总重量，氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量为1重量％至6重量％，而氯沙坦或其药学上可接受的盐的含量为5重量％至30重量％。更优选地，氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量和氯沙坦或其药学上可接受的盐的含量可以分别为约1.2重量％至3.5重量％和约10重量％至20重量％。基于例如本专利技术的复合制剂的一个片剂，本专利技术的复合制剂可以优选含有3mg至12mg的氨氯地平和30mg至120mg的氯沙坦，更优选含有5mg至10mg的氨氯地平和50mg至100mg的氯沙坦。对于在本专利技术中的使用，氨氯地平的药学上可接受的盐可以用含有药学上可接受的阴离子的非毒性的酸加成盐来制备，例如为：氯化物、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯磺酸盐，和右旋樟脑磺酸盐；且最优选苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾。最优选地，本专利技术的药物组合物对于氨氯地本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防和治疗心血管疾病的组合物，包含：氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯沙坦或其药学上可接受的盐，以及没食子酸丙酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.17 KR 10-2012-00397081.一种用于预防和治疗心血管疾病的组合物，包含：氨氯地平或其药学上
可接受的盐、氯沙坦或其药学上可接受的盐，以及没食子酸丙酯。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物是双层片剂的形式，所述双
层片剂具有由含有氨氯地平或其药学上可接受的盐的氨氯地平层和含有氯沙坦
或其药学上可接受的盐的氯沙坦层构成的两个单独的层。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述没食子酸丙酯包含在含有氨
氯地平或其药学上可接受的盐的所述氨氯地平层中。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述
没食子酸丙酯的含量为0.001重量％至1重量％。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，基于所述组合物的总重量，氨氯
地平或其药学上可接受的盐的含量为1重量％至6重量％，以及氯沙坦或...

【专利技术属性】
技术研发人员：李凡珍，郑元台，崔然雄，南圭烈，赵相珉，朴珍贺，
申请(专利权)人：韩国联合制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR