【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TFPI抑制剂及其使用方法 专利技术的
本专利技术大体涉及结合组织因子途径抑制剂（TFPI)的肽及其使用方法。 相关申请的交叉引用和通过引用并入 本申请主张2012年3月21日提交的美国临时专利申请号61/613,865的权益， 其通过引用整体并入本文。以下申请也通过引用整体并入本文：2008年12月19日提交的 美国临时专利申请号61/139, 272 ;2009年12月21日提交的美国专利申请号12/643,818; 2009年12月21日提交的国际专利申请号PCT/US2009/069060 ;2010年3月19日提交的 美国临时专利申请号61/315, 758 ;2011年2月11日提交的美国专利申请号13/026,070; 和2011年2月11日提交的国际专利申请号PCT/US2011/024604。 通过引用整体并入的是与此同时提交并确认如下的计算机可读形式核苷酸/氨 基酸序列表：2013年1月31日创建的名称为44241E_SeqListing.txt的ASCII文本文 件，1,248, 600 字节。 专利技术背景 止血依赖于复杂的凝血级联，其中凝血因子介导的一系列事件导致凝血酶原向凝 血酶转变。凝血因子X(FX)活化是凝血级联的内源和外源途经的中心事件。已经提出外源 途径为凝血级联的主要激活因素（Mackman等人，Arterioscler.Thromb.Case.Biol.，27, 1687-1693(2007))。循环组织因子（TF)和活化的凝血因子VII(FVIIa)相互作用，形成介 导FX活化的外源复合物。凝血级联被内源...
【技术保护点】
一种肽复合物，包括第一肽和第二肽，其中所述肽复合物包括30‑60个氨基酸，并结合至少两个不同的TFPI表位，并抑制两种或多种TFPI功能。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.21 US 61/613,8651. 一种肽复合物，包括第一肽和第二肽，其中所述肽复合物包括30-60个氨基酸，并结 合至少两个不同的TFPI表位，并抑制两种或多种TFPI功能。2. -种肽复合物，包括第一肽和第二肽，其中 (a)所述第一肽包括式（XIII)结构： X6001-X6002-X6003-X6004-X6005-X6006-X6007-X6008-X6009-X6010-X6011-X6012-X 6013-X6014-X6015-X6016-X6017-X6018-X6019-X6020(XIII)(SEQ ID NO ：3153)； 其中X6001是选自由以下组成的组的氨基酸：F、L、M、Y、lNi、Thi、Bta、Dopa、Bhf、C、D、 6、!1、1、1(、队^1^、〇、1?、1\￥和评； 其中X6002是选自由以下组成的组的氨基酸：Q、G和K ; 其中X6003是选自由以下组成的组的氨基酸：C、D、E、M、Q、R、S、T、Ede(0)、Cmc、A、Aib、 Bhs、F、G、H、I、K、L、N、P、V、W^PY; 其中X6004是选自由以下组成的组的氨基酸：Aib、E、G、I、K、L、Μ、P、R、W、Y、A、Bhk、C、 D、F、H、k、N、Nmk、Q、S、I^PV; 其中X6005是选自由以下组成的组的氨基酸：a、A、Aib、C、D、d、E、G、Η、K、k、Μ、N、Nmg、 p、Q、R、N 丙基 G、aze、pip、tic、oic、hyp、nma、Ncg、Abg、Apg、thz、dtc、Bal、F、L、S、T、V、 W和Y ; 其中X6006是选自由以下组成的组的氨基酸：A、C、C(NEM)、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、 V、Cit、C(Acm)、Nle、I、Ede(0)、Cmc、Ecl、Eea、Eec、Eef、Nif、Eew、Aib、Btq、F、I、L、T、W 和 Y; 其中X6007是选自由以下组成的组的氨基酸：1、V、T、Chg、Phg、Tie、A、F、G、I、K、L、 Nmv、P、Q、S、W和 Y ; 其中X6008是选自由以下组成的组的氨基酸：？、!1、1附、2附、？1^、￥和1; 其中X6009是选自由以下组成的组的氨基酸：Aib、V、Chg、Phg、Abu、Cpg、Tie、L-2-氨 基-4, 4, 4-三氟丁酸、A、f、I、K、S、T 和 V ; 其中X6010是选自由以下组成的组的氨基酸：A、C、D、d、E、F、Η、K、Μ、N、P、Q、R、S、T、 V、W、Y、Nmd、C (NEM)、Aib、G、I、L 和 Nmf ; 其中X6011是选自由以下组成的组的氨基酸：A、a、G、p、Sar、c、hey、Aib、C、K、G和 Nmg ； 其中X6012是选自由以下组成的组的氨基酸：Y、Tym、Pty、Dopa和Pmy ; 其中X6013是选自由以下组成的组的氨基酸：Aib、C、F、lNi、Thi、Bta、A、E、G、H、K、L、 M、Q、R、rtY; 其中X6014是选自由以下组成的组的氨基酸：A、Aib、C、C (NEM)、D、E、K、L、Μ、N、Q、R、 T、V、Hcy、Bhe、F、G、H、I、P、S、W和 Y ; 其中X6015是选自由以下组成的组的氨基酸：R、（ω -甲基）-R、D、E和K; 其中X6016是选自由以下组成的组的氨基酸：L、Hey、Hie和Ami ; 其中X6017是选自由以下组成的组的氨基酸：A、a、Aib、C、c、Cha、Dab、Eag、Eew、Η、 Har、Hci、Hie、I、K、L、M、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、Deg、Ebc、Eca、Egz、Aic、Apc、Egt、（ ω -甲 基）-R、Bhr、Cit、D、Dap、E、F、G、N、Q、T、V、W 和 Y ; 其中X6018是选自由以下组成的组的氨基酸：A、Aib、Hey、hey、C、c、L、Nle、Μ、N、R、 Bal、D、E、F、G、H、I、K、Q、S、T、V、W^PY; 其中X6019是选自由以下组成的组的氨基酸：K、R、Har、Bhk和V ;和 其中X6020是选自由以下组成的组的氨基酸：K、L、Hey、Ami、Aib、Bhl、C、F、G、Η、I、 Nml、Q、R、S、T、V、W和 Y 和 (b)所述第二肽包括式（XIV)结构： X7001-X7002-X7003-X7004-X7005-X7006-[X7007-X7008-X7009-X7010-X7011-X7012 -X7013-X7014-X7015-X7016-X7017-X7018]-X7019-X7020-X7021-X7022-X7023(XIV) (SEQ ID NO ：3154), 其中X7001存在或不存在，在X7001存在的情况下，X7001是选自由以下组成的组的氨 基酸4、(：、(：(呢]\〇、03、卩、6、!1、1、1(、1^、？、1?、5、1\￥和评； 其中X7002存在或不存在，在X7002存在的情况下，X7002是选自由以下组成的组的氨 基酸：A、C、C (NEM)、D、E、F、G、H、I、K、L、Μ、P、Q、R、S、T、V、W 和 Y ; 其中父7003是选自由以下组成的组的氨基酸4、？、1、1(、1^、1?、5、1\￥、1和￥; 其中X7004是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V和W ; 其中X7005是R或W; 其中X7006是选自由以下组成的组的氨基酸：F、H、I、K、L、R、V和W ; 其中X7007是选自由Orn、homoK、C、Hcy、Dap和K组成的组，优选选自由C和Hey组成 的组的氨基酸； 其中X7008是选自由以下组成的组的氨基酸：A、G、R、S和T ; 其中X7009是选自由以下组成的组的氨基酸：a、A、I、K、L、M、m、Moo、Nle、p、R、Sem和 V ； 其中X7010是选自由以下组成的组的氨基酸：A、G、I、K、L、P、R、S、T和V ; 其中X7011是选自由以下组成的组的氨基酸：D、E、G、S和T ; 其中父7012是选自由以下组成的组的氨基酸4、&、0、(^、6、？、16、1、1(、1^、1^、1、皿、 m、Moo、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W和 w ; 其中X7013是选自由以下组成的组的氨基酸：A、C、C(NEM)、Con、Con(Meox)、D、d、E、e、 Eag、F、G、I、K、L、N、R、S、s、T、V 和 W ; 其中X7014是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V和W ; 其中Χ7015是选自由以下组成的组的氨基酸：4、03、？、6、1、1(、1^、1、肌6、1?、5、1\￥和 W ； 其中Χ7016是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、E、F、I、K、L、M、Moo、Nle、R、S、Sem、 T、V、W^PY; 其中X7017是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W和Y ; 其中X7018是选自由C和D组成的组的氨基酸，优选C ; 其中X7019是选自由以下组成的组的氨基酸：A、F、I、L、S、T、V和W ; 其中X7020是选自由以下组成的组的氨基酸：F和W ; 其中X7021是选自由以下组成的组的氨基酸：I、L和V ; 其中X7022是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V和W ; 其中X7023存在或不存在，在X7023存在的情况下，X7023是选自由以下组成的组的氨 基酸：A、C、C (NEM)、Con、Con (Meox)、D、E、Eag、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W 和 Y ;和 其中所述肽包括通过X7007和X7018之间连接产生的环状结构。3. 如权利要求2所述的肽复合物，其中 其中X6001是选自由以下组成的组的氨基酸：1附、8七&、0〇?&、？、1^、￥和皿； 其中X6002是Q; 其中父6003是选自由以下组成的组的氨基酸：03、5^、〇、1?、1'和(：； 其中X6004是选自由以下组成的组的氨基酸：K、Aib、L、P、R、E、G、I、Y、Μ和W ; 其中Χ6005是选自由以下组成的组的氨基酸：p、Nmg、N丙基G、aze、pip、tic、oic、hyp、 a、Aib、D、d、G、Η、K、k、N、Q、R、A、E、C 和 Μ ; 其中X6006是选自由以下组成的组的氨基酸：C、E、K、R、S、V、C(Acm)、Nle、C(NEM)、I、 其中X6007是选自由以下组成的组的氨基酸：Tie、V和I ; 其中X6008是选自由以下组成的组的氨基酸：H、lNi、2Ni、Pmy、F和Y ; 其中 X6009 是 V、Abu 或 Tie ; 其中X6010是选自由以下组成的组的氨基酸：D、P、C、T、A、E、K、M、N、Q、R、F、H、S、V、W 和Y ; 其中 X6011 是 G、a、c、hey 或 Sar ; 其中X6012是Y ; 其中Χ6013是选自由以下组成的组的氨基酸：F、INi、Bta和C ; 其中X6014是选自由以下组成的组的氨基酸：Aib、C、E、Hey、A、D、K、L、Μ、N、Q、R、T、V 和 Aib ; 其中X6015是R ; 其中X6016是选自由以下组成的组的氨基酸：L、Ami、Hie和Hey ; 其中X6017是选自由以下组成的组的氨基酸：A、Aib、C、c、Aic、Eca、Deg、Cha、Dab、Dap、 Eag、Eew、H、Har、Hci、Hie、K、Nle、Nva、Opa、Orn、R、I、L、S 和 Μ ; 其中X6018是选自由以下组成的组的氨基酸：A、Aib、C、c、L、Hey、N、M和R ; 其中X6019是K ;和 其中X6020是选自由以下组成的组的氨基酸：L、Ami、Hey和K。4. 如权利要求2或权利要求3所述的肽复合物，其中所述第一肽和/或第二肽还包括 与X6001和/或X7001连接并选自由以下组成的组的N末端氨基酸和/或部分：FAM-Ttds、 PE、Palm、2-苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、2-(萘-2-基）乙酰基、己酰基、2-甲基丙酰基、 3-甲基丁酰基、2-萘基磺酰基、1-萘基磺酰基、乙酰基、Con、Con(Meox)、AOA、Oxme-AOA、 Meox-Lev、乙酰丙酸（Lev)和戊炔酸（Pyn)。5. 如权利要求2-4任一项所述的肽复合物，其中所述第一肽和/或第二肽还分别包括 与X6020连接的X6021或与X7023连接的X7024,其中X6021和/或X7024包括选自由以下组 成的组的 C 末端氨基酸和 / 或部分：Hly、K、Orn、Dab、Dap、Eag、Hcy、Pen、C、c、C(NEM)、Con、 Con (Meox)、K (Ttds-马来酰亚胺基丙酰基（EtSH))、K (Tdts-马来酰亚胺）、K (AOA)、K (Myr)、 K(Ttds-Myr)、K(Ttds_Palm)、K(Ttds_Ac)、K(Ttds_ γ Glu-Myr)、K(AlbuTag)、K(4PBSA)、Cea 和酰胺。6. 如权利要求2-5任一项所述的肽复合物， 其中X7001是选自由以下组成的组的氨基酸：A、D、F、G、Η、K、L和S ; 其中X7002是选自由以下组成的组的氨基酸：H、F、Μ和R ; 其中Χ7003是选自由以下组成的组的氨基酸：F和Υ ; 其中Χ7004是Κ ; 其中Χ7005是W ; 其中Χ7006是选自由以下组成的组的氨基酸：F和Η ; 其中Χ7007是C ; 其中Χ7008是选自由以下组成的组的氨基酸：A、G和S ; 其中Χ7009是选自由以下组成的组的氨基酸：M、Sem和V ; 其中X7010是选自由以下组成的组的氨基酸：Κ、P和R ; 其中X7011是D ; 其中X7012是选自由以下组成的组的氨基酸：F、L、1、Μ和Sem ; 其中X7013是选自由以下组成的组的氨基酸：D、G、K和S ; 其中X7014是G ; 其中X7015是选自由以下组成的组的氨基酸：1和T ; 其中X7016是选自由以下组成的组的氨基酸：D、F、M、Sem和Y ; 其中X7017是选自由以下组成的组的氨基酸：S和T ; 其中X7018是C ; 其中X7019是选自由以下组成的组的氨基酸：A和V ; 其中X7020是W ; 其中X7021是V ; 其中X7022是选自由以下组成的组的氨基酸：F、L、K、R、P和W ; 其中X7023存在或不存在，在X7023存在的情况下，X7023是选自由以下组成的组的氨 基酸序列：A、D、F、M、S和Y ;和 其中所述肽包括通过X7007和X7018之间连接产生的环状结构。7. 如权利要求1-6任一项所述的肽复合物，其中所述第一肽和所述第二肽通过长度优 选约！ -! 00A的连接体部分连接。8. 如权利要求7所述的肽复合物，其中所述连接体部分长度为约5-50A。9. 如权利要求8所述的肽复合物，其中所述连接体部分长度为约10-30A。10. 如权利要求7-9任一项所述的肽复合物，其中所述连接体部分包括结构Z1-20,其 中Z是氨基酸、羟酸、乙二醇、丙二醇、或前述任何的组合。11. 如权利要求10所述的肽复合物，其中Z是G、s、S、a、A、Bal、Gaba、Ahx、Ttds或前 述任何的组合。12. 如权利要求7-11任一项所述的肽复合物，其中所述连接体部分通过肟、酰肼、琥珀 酰亚胺、硫醚、三唑、仲胺、酰胺或二硫化物连接至所述第一肽和/或所述第二肽。13. 如权利要求7-12任一项所述的肽复合物，其中所述第一肽的C末端通过所述连接 体部分连接至所述第二肽的N末端。14. 如权利要求7-13任一项所述的肽复合物，其中所述第一肽包括式（XIII)结构，并 且连接体部分在所述N末端、所述C末端、或X6001、X6004、X6006、X6010、X6014或X6020 的侧链连接至所述第一肽。15. 如权利要求1-14任一项所述的肽复合物，其中所述第一肽包括与SEQ ID NO :178 或SEQ...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·多卡尔，鲁道夫·哈特曼，弗雷德里希·舍弗林格，弗兰克·欧斯特卡普，托马斯·波拉克沃斯基，乌尔里希·雷内克，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，巴克斯特医疗保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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