结合磷脂酶D4(PLD4)蛋白的单克隆抗体或包含其抗原结合区的片段。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】结合磷脂酶D4(PLD4)蛋白的单克隆抗体或包含其抗原结合区的片段。NITE BP-12112012.01.27NITE BP-12142012.01.27NITE BP-12132012.01.27NITE BP-12122012.01.27【专利说明】抗磯脂酶D4抗体
本专利技术涉及结合磯脂酶D4的抗体。在下文中，"磯脂酶D"可被缩写为PLD，并且 "磯脂酶D4"等可被缩写为PLD4等。 [000引背景领域 干扰素（在下文中，"干扰素"可被缩写为IFN)是抗病毒免疫反应中最重要的细 胞因子。人血中的干扰素生成细胞（IPC JPC是未分化的基于淋己细胞的树突细胞，其被定 位为树突细胞值C)的前体细胞。IPC还可称为浆细胞样树突细胞或浆细胞样树突状细胞 (PDC)。此后，在本说明书中，IPC和pDC是同义的，并且在下文中一律W术语pDC相称），表 达CD4和主要组织相容性复合物II类蛋白。然而，由于不充分的该样的细胞的数量、快速 细胞调亡和另外地谱系（系统）标志物的缺乏，直至现在仍未进行细胞的分离或具体表征。 已发现pDC为树突细胞的CD4+CD11(T2型前体细胞，并且发现在微生物的刺激后pDC产生的 IFN比其它血细胞产生的IFN要高200至1000倍。因此，pDC为抗病毒/抗肿瘤免疫反应 中的决定性免疫系统效应细胞。 IFNa和IFN目被称为I型IFN，其具有抗病毒活性或抗肿瘤活性。在另一方面，已 发现IFNa与自身免疫疾病相关。例如，已报导具有自身免疫疾病例如系统性红斑狼疮和 慢性类风湿关节炎的患者中的IFNa的异常产生。此外，已报导了其中在施用重组IFNa 2 或IFN后自身免疫疾病症状表达或加重的病例。还已提出自身免疫症状可能通过IFNa的 中和来缓和。 此外，还已显示IFNa诱导树突细胞值C)的分化。已预期树突细胞的分化的诱 导构成了自身免疫疾病的重要机制，因为树突细胞是抗原呈递细胞。事实上，已有人提出 IFNa的树突细胞分化的诱导与系统性红斑狼疮的发生深度相关。如上所述，已指出了 IFNa与自身免疫疾病W及抗肿瘤活性的密切关系。此外，IFNa还与银屑病的发生深度相 关。 仅少数pDC存在于血液中。预期占据外周血淋己细胞的pDC的比率为1 %或更少。 然而，pDC具有极高的IFN产生能力。pDC的IFN产生能力达到例如3000pg/mL/104个细胞。 也就是说，可认为在病毒感染时在血液中产生的大多数IFNa或IFN目由pDC引起，尽管细 胞数目很少。 pDC通过病毒刺激分化成树突细胞，并且诱导T细胞产生IFN-Y或白细胞介素 (IL)-10。此外，pDC还通过IL-3刺激分化成树突细胞。在IL-3刺激后分化的树突细胞诱 导T细胞产生化2细胞因子（比-4、比-5、比-10)。如上所述，pDC具有该样的性质；取决于 刺激的不同其分化成不同的树突细胞。 因此，pDC是具有个方面的细胞，即一方面作为IFN生成细胞，另一方面作为树突 细胞的前体细胞。细胞的任一方面在免疫系统中都起着重要作用。目P，pDC是在各个方面 支持免疫系统的重要细胞之一。 在体液因子例如IFN的活性调节中，识别所述因子的抗体的施用是有效的。例如， 利用抗IL-I或IL-4抗体治疗自身免疫疾病的尝试是实用的。此外，也类似地对于IFN，中 和抗体被当作自身免疫疾病的治疗剂。可预期相似的方法对于IFN生成pDC是有效的。然 而，该样的方法基于在产生后体液因子的作用的抑制。如果期望的体液因子的产生可被直 接控制，则可获得进一步的基本疗效。 已报导了识别人pDC的抗体。例如，抗-抓CA-2单克隆抗体为人pDC-特异性 单克隆抗体值zionek,A.等人 J. Immunol, 165:6037-6046,2000)。已发现抗-BDCA-2 单 克隆抗体具有抑制人pDC的IFN产生的作用（J. Exp. Med. 194 :1823-1834, 2001)。此外， 还已报导识别小鼠干扰素生成细胞的单克隆抗体抑制干扰素的产生炬Iood 2004化n 1:103/11 :4201-4206. Epub 2003Dec)。还已报导小鼠pDC的单克隆抗体减少树突细胞的数 目 Q. Immunol. 2003, 171 :6466-6477)。 类似地，如果提供可识别人pDC并且调节活性的抗体，则其将是有用的。例如，本 专利技术人已显示识别Ly49Q的抗体特异性结合小鼠pDC。然而，Ly49Q的抗体不干扰小鼠pDC 的活性炬Iood, 2005年4月1日，第105卷，第7卷，PP. 2787-2792)。 PLD是催化磯脂醜胆碱的水解反应W产生磯脂酸和胆碱，并且在不同细胞中引起 信号转导的酶。预期产生的磯脂酸作为脂质信号分子。 PLDl和PLD2常规地已知为两种类型的哺乳动物PLD，并且在其N末端区域包含 化OX同源结构域（PX结构域）（其可与磯脂醜肌醇醋键合）和血小板白细胞C激酶底物同 源性结构域（pleckstrin homology domain) (PH结构域）。两个结构域都参与PLD膜祀向。 PLDl和PLD2还包含两个His-X-Lys-X-X-X-X-Asp序列（H邸基序）。该H邸基序 是PLD活性的必需结构域。 已预期由PLDl和PLD2产生磯脂酸参与细胞骨架的重构、胞吐作用、吞瞻作用、癌 化、细胞粘附、趋化作用等，并且在神经系统、免疫系统等中起着中枢作用。 尽管迄今人化-K4和小鼠SAM9被正式命名为PLD3,但它们缺乏PX和PH结构域， 并且未显示PLD活性，尽管它们具有2个HKD基序。此外，尽管存在3个PLD家族成员，即 PLD4、PLD5和PLD6,但该些非经典PLD几乎不为人知。 搜索小鼠小脑发育中的基因表达模式的小脑发育转录组数据库（CDT-DB)，作 为其结果，鉴定了 PLD4,其为在发育时受控制的转录产物（参见Tao等人，化t. Methods 2巧)，591-598 (2005))。PLD4的基本特征未曾报导。考虑从现在应当确定PLD4是否显示酶 促活性，W及PLD4的去糖基化形式是否具有PLD活性。 [001引 PLD4为由SEQ ID NO ; 1所示的506个氨基酸的序列（Tao等人，化t. Methods 2(8),591-598(2005)和 Clark 等人，Genome Res. 13 (10) ,2265-2270 (2003))。PLD4 蛋白 具有两个假定的PDE区域（磯酸二醋酶基序）（其由两个在C末端区域中保守的HKD基序 化is-x-Lys-x-x-x-x-Asp的氨基酸序列，其中X为其它氨基酸）构成）和假定的磯酸化位 点（T虹472)。PLD4蛋白的结构预测为II型单变跨膜蛋白（monotropic transmembrane protein)。此外，PLD4蛋白的N末端区域不具有PX区域和PH区域，所述区域由为经典PLD 家族的PLDl和PLD2所具有（图1和2)。 在另一个方面，尽管根据其具有两个HKD基序的事实，PLD4属于PLD家族，但PLD4 缺乏PX结构域和PH结构域本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结合磷脂酶D4(PLD4)蛋白的单克隆抗体或包含其抗原结合区的片段。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵民权，山崎智英，远藤真由木，石田晃司，
申请(专利权)人：SBI生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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