茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物及其中间体、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物式(I)的化合物及其中间体化合物式(II)、式(III)的化合物、制备这些化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其在制备预防和治疗肿瘤、炎症、心脑血管和免疫缺陷疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物及其中间体、其制备方法和用途
本专利技术涉及医疗
，具体涉及茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物式(I)的化合物及其中间体化合物式(II)、式(III)的化合物、制备这些化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其在制备预防和治疗肿瘤、炎症、心脑血管和免疫缺陷等疾病的药物中的用途。
技术介绍
人肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和黑色素瘤等恶性肿瘤的非正常生长、侵袭和转移是导致每年数以万记患者死亡的重要原因，其发病也保持一定的水平，已经成为严重危害人类健康的重大疾病。由于临床化疗和放疗的毒副作用，限制了对其有效的防治。茶氨酸(又名谷氨酰乙胺)为茶叶中一种表明其品质优劣的特征性氨基酸，由于是无毒副作用的食品成分，使其成为无限制用量的食品添加剂，得以广泛用于食品工业；研究表明：茶氨酸能够增高抗癌药物在肿瘤中的浓度而协同增效治疗人卵巢癌(Sadzukietal.,ToxicolLett.123:159-67,2001)。我们先前的实验证明茶氨酸有抑制肝癌和肺癌的作用(Liu，etal.,Cytotechnology59:211-217,2009；Zhangetal.BiosciBiotechnolBiochem.2002,66(4):711-6.)。本专利技术将茶氨酸通过化学方法形成了一类新的茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物及其中间体化合物，其抗肿瘤活性超过抗癌药物和茶氨酸。组蛋白转甲基酶EZH2抑制剂和蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂如SAHA(suberoylanilidehydroxamicacid)，valproicacid,和sodiumbutyrate等已经在美国进行了I期或II期血液和实体肿瘤临床试验,EZH2和HDAC在多种人的癌症包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、白血病、胰腺癌、宫颈癌、肠癌和肝癌等恶性肿瘤中过度表达，美国对其作用抗癌药物靶点进行了大量的研究，这些EZH2抑制剂和HDAC抑制剂被广泛应用于各种肿瘤疾病的治疗中，被认为是应用前景较好的潜在的新型抗癌药物(Yamaguchietal.,CancerSci.,10:355-62,2010；Denis,etal.,ClinExpMetastasis25:183189,2008；Kellyetal.,NatClinPractOncol2:150157,2005；Martínez-Iglesiasetal.,ClinTranslOncol.10:395-8,2008)。核蛋白因子NF-κB被认为是促进多种肿瘤和炎症及心脑血管、免疫缺陷病等疾病的蛋白因子，正成为防治这类疾病的重要药物靶点(Ishiietal.,JClinBiochemNutr.50:91-105,2012)。高水平的受体VEGFR、EGFR和c-Met、ER-alpha非正常高表达的肿瘤信号传导相关的蛋白因子K-Ras,H-Ras，Akt，CyclinD1,MMP-9，MMP-2，Dvl-1,Dvl-2,Dvl-3,β-catenin和Bcl-2与多种肿瘤发生和恶化发展相关，而上调肿瘤抑制蛋白p53，p21，E-cadherin，Caspase3，Bax和胞浆细胞色素C水平显示了对多种癌细胞生长、侵袭和(或)转移的抑制作用(Cengel,etal.,Neoplasia9:341-8,2007；Huangetal.,BiochemPharmacol.77:794-803,2009；Prasadetal.,Oncology.73:112-7,2007)，因此，这些癌症相关因子成为潜在的防治癌症的重要药物靶点，能够有效地影响这些蛋白因子表达水平和活性的化合物具有广泛防治癌症的应用前景。本专利技术提供的茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物式(I)的化合物及其中间体化合物式(II)、式(III)的化合物具有显著的影响上述一系列蛋白因子的水平和活性，在制备预防和治疗肿瘤、炎症、心脑血管疾病和免疫缺陷病等疾病抑制剂的应用中有广阔的前景。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供下式(I)的化合物及其中间体化合物式(II)、式(III)的化合物：其中，(Ia)R＝CH3R1＝HR2＝H(Ib)R＝CH2CH3R1＝HR2＝H(Ic)R＝CH2CH3R1＝ClR2＝H(Id)R＝CH2CH3R1＝BrR2＝H(Ie)R＝CH2CH3R1＝FR2＝H(If)R＝CH2CH3R1＝NO2R2＝H(Ig)R＝CH2CH3R1＝ClR2＝Cl(Ih)R＝CH2CH3R1＝BrR2＝Br(Ii)R＝CH2CH3R1＝NH2R2＝H其中，(IIa)R＝CH3(IIb)R＝CH2CH3其中,(IIIc)R1＝ClR2＝H(IIId)R1＝BrR2＝H(IIIe)R1＝FR2＝H(IIIf)R1＝NO2R2＝H(IIIg)R1＝ClR2＝Cl(IIIh)R1＝BrR2＝Br本专利技术的另一个目的是提供制备本专利技术化合物的方法：1)制备上述化合物Ia-Ib、IIa-IIb的方法，2)制备上述化合物Ic-Ih、IIIc-IIIh的方法，3)制备上述化合物Ii的方法：在还原条件下，可以容易地将化合物If还原为化合物Ii。本专利技术的另一个目的是提供包含本专利技术化合物的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种本专利技术化合物，和任选的药学上可以接受的赋形剂。本专利技术的另一个目的是提供本专利技术化合物或下式IIIa的化合物或包含本专利技术化合物或式IIIa的化合物的药物组合物在制备药物、特别是预防和治疗人肝癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤和黑色素瘤等肿瘤的药物中的用途。相应地，本专利技术提供预防和治疗人肝癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤和黑色素瘤等肿瘤的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的至少一种上述本专利技术的化合物或式IIIa的化合物或包含本专利技术化合物或式IIIa的化合物的药物组合物：本专利技术还涉及用于预防和治疗人肝癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤和黑色素瘤等肿瘤的本专利技术的化合物或式IIIa的化合物或包含本专利技术化合物或式IIIa的化合物的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供本专利技术化合物或式IIIa的化合物或包含本专利技术化合物或式IIIa的化合物的药物组合物在制备组蛋白转甲基酶EZH2抑制剂中的用途、在制备组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂中的用途、在制备促肿瘤、炎症和心脑血管病及免疫缺陷等疾病相关的因子NF-κB抑制剂中的用途、在制备肿瘤、炎症和心脑血管病及免疫缺陷等疾病相关的因子VEGFR，EGFR,c-Met,ER-alpha,K-Ras,H-Ras，Akt,CyclinD1,MMP-9，MMP-2，Dvl-1,Dvl-2,Dvl-3,β-catenin,Bcl-2抑制剂和上调Bax、p53，p21，E-cadherin,Caspase3,胞浆与线粒体细胞色素C之比激活剂中的用途。相应地，本专利技术提供抑制组蛋白转甲基酶EZH2的方法、抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的方法、抑制促肿瘤、炎症和心脑血管病及免疫缺陷等疾病相关的因子NF-κB的方法、抑制肿瘤、炎症和心脑血管病及免疫缺陷等疾病相关的因子VEGFR，EGFR,c-M本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.27 CN 201210363366.6;2012.09.27 CN 20121031.下式(I)的化合物：其中，2.下式(II)的化合物：其中，3.制备化合物Ia-Ib、化合物IIb的方法：4.制备化合物Ic-Ih的方法：5.药物组合物，其包含权利要求1-2任一项中的化合物和任选的药学上接受的赋形剂。6.权利要求5所述的药物组合物,所述药物组合物为可吞咽的片剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆的形式。7.权利要求5所述的药物组合物,所述药物组合物为含片、圆片的形式。8.权利要求5所述的药物组合物,所述药物组合物为颊含片剂的形式。9.权利要求5所述的药物组合物,所述药物组合物为以下各种药物剂型，所述药物剂型选自脂质体、微球。10.权利要求5所述的药物组合物,所述药物组合物为以下各种药物剂型，所述药物剂型选自乳脂质体和纳米球。11.权利要求1-2任一项中的化合物或化合物IIIc、化合物IIId、化合物IIIe、化合物IIIf、化合物IIIg、化合物IIIh或权利要求5或6或7或8或9或10所述的药物组合物在制备预防和治疗人肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、宫颈癌、口腔癌、胰腺癌、脑肿瘤、神经瘤的药物中的用途，以及下式IIIa的化合物或包含式IIIa的化合物和任选的药学上接受的赋形剂的药物组合物在制备预防和治疗人肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、宫颈癌、口腔癌、胰腺癌、脑肿瘤、神经瘤的药物中的用途：其中,12.权利要求1中的化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或权利要求5或6或7或8或9或10所述的包含化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih和任选的药学上接受的赋形剂的药物组合物在制备组蛋白转甲基酶EZH2抑制剂中的用途：其中，13.权利要求1中的化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或权利要求5或6或7或8或9或10所述的包含化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih和任选的药学上接受的赋形剂的药物组合物在制备组蛋白脱乙酰酶抑制剂中的用途：其中，14.权利要求1中的化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或权利要求5或6或7或8或9或10所述的包...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国营，刘昆，张颖，姚建文，关玉昆，吴犇昊，
申请(专利权)人：无为县海洋生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34