西维来司钠注射用冻干粉的制备方法技术

本发明专利技术公开的西维来司钠注射用冻干粉的制备方法，含有以下基本步骤：（1）将甘露醇和西维来司钠加入到注射用水中，然后用pH调节剂调节上述溶液的pH值，搅拌使西维来司钠溶解得溶液；（2）将步骤（1）中制备的溶液除菌得滤液；（3）将步骤（2）中的滤液进行无菌分装，然后冷冻干燥。其从步骤（1）至步骤（3）的冷冻干燥前，控制西维来司钠溶液的温度低于25℃，并且控制步骤（1）至步骤（3）的冷冻干燥前的时间不大于10小时。pH调节剂是由磷酸二氢钠和氢氧化钠组成的缓冲液，调节上述溶液pH值在7.0-8.5之间。本发明专利技术减少了制备西维来司钠注射用冻干粉过程中杂质的产生，提高了西维来司钠注射用冻干粉的质量和贮存稳定性，从而改善西维来司钠的临床使用安全性。

【技术实现步骤摘要】
西维来司钠注射用冻干粉的制备方法
：本专利技术涉及药物制剂领域，具体地说是用于治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合症的西维来司钠的注射用冻干粉的制备方法。
技术介绍
：西维来司钠化学结构式如下所示：西维来司钠英文名为Sivelestatsodium，化学名为N-{2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氨基]苯甲酰基}氨基乙酸钠盐四水合物，分子式为C200H21N2NaO7S·4H2O，分子量为528.5。西维来司钠是日本小野药品工业公司(OnoPharmaceuticalCo.，LTD）开发的全球首个治疗伴有全身性炎症反应综合症（Systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）的急性肺损伤药物，于2002年4月在日本获得上市许可。全身性炎症反应综合征基本病理变化是机体内促炎—抗炎自稳失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持续不受控制的炎症反应，是由于感染、烧伤、创伤、手术、胰腺炎以及缺血一再灌注等多种因素引起的一种全身性炎症反应。急性肺损伤(acutelunginjury，ALI)是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致急性低氧性呼吸功能不全。以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变，其发展至严重阶段（氧合指数<200）被称为急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）。临床研究发现西维来司钠可用于治疗伴有全身性炎症反应综合症的急性肺损伤。其药理作用和作用机制如下：1、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制作用嗜中性粒细胞弹性蛋白酶是一种蛋白分解酶，它从聚集于肺的嗜中性粒细胞中游离出来，使肺部结缔组织（肺间质）分解，肺毛细血管通透性增强，导致急性肺功能损伤。此外，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶还在促进嗜中性粒细胞趋化因子的产生、增强炎症反应以及引起伴有全身性炎症反应综合症的急性肺损伤等方面起着重要作用。西维来司钠是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的选择性抑制剂。对各种人或动物的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性具有强烈的拮抗性抑制作用，对其他的丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶以及金属蛋白酶几乎未显示抑制作用。2、在人嗜中粒弹性蛋白酶引起的仓鼠急性肺损伤模型中，静脉内持续给药可以量效依赖性地抑制支气管肺泡出血（抑制作用有量效依存关系）；在眼镜蛇蛇毒或内毒素引起的仓鼠急性肺损伤模型中，静脉内持续给药可以量效依赖性地抑制血浆或支气管肺泡洗出液中的弹性蛋白酶活性，显示西维来司钠有相关抑制肺损伤作用。西维来司钠目前上市的剂型为注射用冻干粉制剂，由日本小野公司研发，使用剂量为5mg/kg/天。由于患有急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症的病人通常病情比较严重，需使用非肠道给药途径的制剂进行治疗；西维来司钠化学性质不稳定，水溶液不能进行高温灭菌，必须采用无菌过滤的方法进行除菌，并且在制成制剂的过程中要使西维来司钠水溶液保持较好的稳定性。中国专利01125468.8中描述了注射用西维来司钠冻干粉针的制备方法，但在制备西维来司钠注射用冻干粉时对配制西维来司钠溶液的温度没有进行研究，并且对冻干曲线也没有进行研究。此外，上述专利文献中优选氢氧化钠作为pH调节剂，然而在实际操作过程中氢氧化钠容易造成西维来司钠溶液局部过碱（pH值过高），从而导致西维来司钠水解物质增多，造成溶液不稳定和冻干制剂质量下降。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于针对现有西维来司钠注射用冻干粉制备过程及贮存过程所存在的问题而提供一种西维来司钠注射用冻干粉的制备方法，以提高西维来司钠注射用冻干粉的质量，从而改善西维来司钠的临床使用安全性。除非另有定义，本文所使用的术语“质量”由西维来司钠注射用冻干粉中杂质的含量以及西维来司钠的含量来限定。“质量”的提高可由三个指标中的任意一种体现：①与现有技术相比，西维来司钠注射用冻干粉制备过程中杂质的增加量减少，西维来司钠的含量增加；②与现有技术相比，西维来司钠注射用冻干粉贮存过程中杂质的增加量减少，西维来司钠的含量增加；③与现有技术相比，西维来司钠注射用冻干粉临床使用时的杂质增加量降低，西维来司钠的含量增加。本专利技术的注射用西维来司钠由活性成分西维来司钠和冻干支撑剂甘露醇及pH值调节剂磷酸二氢钠和氢氧化钠组成。本专利技术使用的辅料均收载于中国药典，安全性较好。本专利技术研究发现西维来司钠水溶液容易水解，产生水解杂质，而降低西维来司钠水溶液的温度可以减小西维来司钠的水解。西维来司钠的水解过程如下所示：此外本专利技术研究发现，通过对冻干曲线进行优化，降低西维来司钠注射用冻干粉成品中的水分，可显著减少西维来司钠注射用冻干粉成品放置过程的降解，增加其稳定性，提高成品的质量。中国专利01125468.8研究表明，pH越高，西维来司钠的溶解度越好；同时pH越高，西维来司钠水解得越多。因此需要寻求合适的pH调节剂，将溶液保持在最佳的pH范围内。该文献分别研究了磷酸氢二钠、磷酸三钠、氢氧化钾和氢氧化钠作为pH调节剂对溶液pH的变化，结果表明氢氧化钠是最理想的pH调节剂，西维来司钠剩余率高于其他实验组。然而在实验过程中，氢氧化钠由于pH值很高，容易造成溶液局部过碱，导致了西维来司钠水解增多。为解决这一技术难题，本专利技术通过多次实验意外地寻找出了更出色的pH调节剂——氢氧化钠和磷酸二氢钠配制而成的缓冲液，其能维持溶液在最佳最稳定pH值，又避免了局部过碱造成的化合物水解问题，极大地增加了制剂的稳定性。本专利技术所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：（1）将赋形剂和西维来司钠加入到注射用水中，然后用pH调节剂调节pH值，搅拌使西维来司钠溶解得溶液；（2）将步骤（1）中制备的溶液进行除菌；（3）将步骤（2）中的滤液进行无菌分装，然后冷冻干燥。步骤（1）所述pH调节剂是由磷酸二氢钠和氢氧化钠组成，控制所述西维来司钠溶液温度低于25℃，并且控制上述溶液从步骤（1）到步骤（3）冷冻干燥前的时间不超过10小时。在本专利技术的一个优选实施例中，调节西维来司钠pH值为7.0至8.5，更优选的pH值为7.5至8.5。上述制备过程中所述的除菌指本领域常用的溶液除菌手段，包括过滤除菌等。技术方案中所述赋形剂是指除主药以外的附加物，可选自但不限于乳糖、甘露醇、麦芽糖、葡萄糖、木糖醇、氯化钠等等，优选乳糖或甘露醇。在本专利技术的一个优选的实施例中，赋形剂是甘露醇。在本专利技术的一个优选实施例中，从步骤（1）至步骤（3）的冷冻干燥前，控制西维来司钠溶液的温度为5至25℃。在本专利技术的一个优选实施例中，从步骤（1）至步骤（3）的冷冻干燥前，控制西维来司钠溶液的温度为10至20℃。在本专利技术的一个优选实施例中，控制步骤（1）至步骤（3）的冷冻干燥前的时间不大于5小时。上述技术方案步骤（3）的冷冻干燥过程是：预先将冻干机的搁板温度降低至-30℃以下，使分装后的步骤（2）中的滤液迅速冷却至-30℃以下，然后在0.5小时至2小时内使温度回升至-20至-25℃，维持1至1.5小时；再降温至-30℃以下，维持该温度1至2小时，使其完全冻结，抽真空至20Pa以下）；接着在15至20小时内使冻结的西维本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西维来司钠注射用冻干粉的制备方法，含有以下基本步骤：（1）将赋形剂和西维来司钠加入到注射用水中，然后用pH调节剂调节pH值，搅拌使西维来司钠溶解得西维来司钠溶液；（2）将步骤（1）中制备的西维来司钠溶液进行除菌；（3）将步骤（2）中的滤液进行无菌分装，然后冷冻干燥；其特征在于，在所述步骤（1），所述pH调节剂是由磷酸二氢钠和氢氧化钠组成的缓冲液；在所述步骤（1）至（3）中，控制所述西维来司钠溶液温度低于25℃，并且控制上述溶液从步骤（1）到步骤（3）冷冻干燥前的时间不超过10小时。

【技术特征摘要】
2013.04.18 CN 201310136311.61.一种西维来司钠注射用冻干粉的制备方法，含有以下基本步骤：(1)将赋形剂和西维来司钠加入到注射用水中，然后用pH调节剂调节pH值，搅拌使西维来司钠溶解得西维来司钠溶液；(2)将步骤(1)中制备的西维来司钠溶液进行除菌；(3)将步骤(2)中的滤液进行无菌分装，然后冷冻干燥；其特征在于，在所述步骤(1)，所述pH调节剂是由磷酸二氢钠和氢氧化钠组成的缓冲液；在所述步骤(1)至(3)中，在冷冻干燥前,控制所述西维来司钠溶液温度低于25℃，并且控制上述溶液从步骤(1)到步骤(3)冷冻干燥前的时间不超过10小时；所述西维来司钠溶液pH值为7.0至8.5。2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述西维来司钠溶液pH值为7.5至8.5。3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述赋形剂选自乳糖、甘露醇、麦芽糖、葡萄糖、木糖醇或氯化钠。4.根据权利要求3的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦继红，
申请(专利权)人：上海汇伦生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31