用于治疗神经炎症性疾病的因子XII抑制剂制造技术

本申请涉及神经炎症性疾病例如多发性硬化以及施用因子XII抑制剂以预防、治疗或另外地改善神经炎症性疾病例如多发性硬化的方法。还提供了抑制FXII的活性试剂和包含所述试剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经炎症性疾病的因子XII抑制剂本申请涉及神经炎症性疾病例如多发性硬化，以及施用因子XII抑制剂以预防、治疗或另外地改善神经炎症性疾病例如多发性硬化的效应的方法。还提供了抑制FXII活性的试剂和包含所述试剂的药物组合物。多发性硬化(MS)是一系列神经炎症性疾病的部分，所述神经炎症性疾病包括免疫细胞的浸润、脱髓鞘作用和轴突/神经元损伤作为它们的病理学的部分。世界卫生组织(ICD-9-CM诊断代码340)将MS描述为慢性疾病，其特征在于中枢神经系统中存在许多脱髓鞘区域，具有症状例如虚弱、动作失调、感觉错乱(paresthesis)和言语错乱。MS和其它与其相似的疾病由其中炎症细胞侵入神经系统，从而导致脱髓鞘和组织破坏的自身免疫攻击引起。(Morales等人,AdvNeurol2006；98:27-45；Frohman等人,NEnglJMed2006；354:942-55)。组织病理学结论是具有细胞浸润(T细胞、B细胞、巨噬细胞)的MS斑，其最终据信引起少突神经胶质细胞和轴突损伤。随着破坏性过程进展，脱髓鞘导致认知功能受损。(Ragonese等人,EurJNeurol2008；15:123-7；Bergamaschi等人,Neuroepidemiology2005；25:15-18)。脱髓鞘是形成围绕神经轴突的绝缘层的髓鞘的丢失。取决于解剖学位置，髓磷脂由不同的细胞类型产生。少突神经胶质细胞形成中枢神经系统(CNS)的轴突的髓鞘，而施旺细胞形成周围轴突的髓鞘。髓磷脂由数种蛋白质和脂质组成，包括髓磷脂碱蛋白(MBP)、髓磷脂少突神经胶质细胞糖蛋白(MOG)、蛋白脂质蛋白(PLP)、半乳糖脑苷脂(GalC)和鞘磷脂。脱髓鞘疾病的体征和症状取决于脱髓鞘的位置而变化。一些常见体征和症状包括视觉问题(复视、眼球震颤或视力丧失)、麻刺感或麻痹(感觉异常)、说话障碍、记忆丧失、热敏感性、肌肉痉挛、肌无力和协调或平衡的丧失。名称“多发性硬化”是指在脑中和脊髓中在其中髓磷脂丧失的区域中形成的多个疤痕(“硬化”)或损伤。MS的疾病模式可变化。根据美国全国多发性硬化症学会，存在4个标准化亚型：(1)复发缓解型(relapsingremitting)，(2)继发进行型(secondaryprogressive)，(3)原发性进行型(primaryprogressive)和(4)进展复发型(progressiverelapsing)。复发缓解型是最常见的最初病程，特征在于间隔以可持续数月至数年的缓解期的发作，在所述缓解期不存在疾病的新体征。继发进行型疾病，如名称所暗示的，开始作为复发缓解型MS，但明确的缓解期最终消失。原发性进行性亚型描述了其中在初始发作后从未存在有意义的缓解的疾病。在进展复发型疾病中，从发作开始存在稳定的神经衰落，但此外还存在迭合发作。多发性硬化可使用McDonald标准2010修正版来诊断，所述诊断依赖于结合临床表现的磁共振成像(MRI)。(Polman等人,AnnNeurol2011；69:292-302.)。通常地，呈现2或更多次发作或具有两个或更多个客观临床病变的患者被认为患有MS而无需另外的临床证据。在具有更少的发作或更少的可证据的病变的患者中，诊断基于临床或临床和诊断(MRI)发现显示的病变在空间和/或时间上的扩散的客观证据。MS的病因学还不清楚，但通常接受其为其中身体的免疫系统破坏CNS中的髓磷脂的自身免疫疾病。(InternationalMultipleSclerosisGeneticsConsortium；WellcomeTrustCaseControlConsortium2,Nature2011；476:214-9.)。免疫细胞浸润入CNS的先决条件是通常保护CNS免受浸润的血脑屏障的破坏。该过程导致CNS炎症，其为MS的第二病理学标志。与许多自身免疫疾病一样，MS在妇女中比在男性中更常见，影响大致每100,000人中的3个人。(Alonso,2008.)。除了MS以外，还存在其它脱髓鞘炎症性疾病。例如，其中枢神经系统的其它脱髓鞘炎症性疾病包括特发性炎症性脱髓鞘疾病、横贯性脊髓炎和视神经脊髓炎(Devic’s病)。炎症性脱髓鞘还可在周围神经系统中发生：实例包括格-巴二氏综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、米勒·费希尔综合征和抗-MAG周围神经病。用于MS的目前治疗基于疾病的自身免疫性质并且至少部分地基于使用实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)动物模型的实验来进行开发。(Stüve等人,ArchNeurol.2010；67:1307-15.)。由FDA于2010批准用于治疗MS的复发型的芬戈莫德是通过隔离淋巴细胞、据认为参与介导髓磷脂的破坏的免疫细胞起作用的磷脂。(GILENYA(芬戈莫德)，处方信息,07/2011版)。芬戈莫德于2010年在欧洲也接受用于治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的孤儿药候选药物认证(orphandrugdesignation)(EU/3/09/718)。用于MS的老年人治疗包括干扰素β-1a和干扰素β-1b以及格拉默醋酸盐，其为免疫调节剂。(Herrmann等人,Am.J.Pathol.2010；177:3051-60；Stüve等人,ArchNeurol.2010；67:1307-15.)。那他珠单抗(抗整联蛋白α4的人源化单克隆抗体)于2004年被批准用于治疗具有MS的复发型的患者。(TYSABRI(那他珠单抗)处方信息，08/2011版)。其通常用作二线治疗，因为其使用与增加的发生威胁生命的病毒感染的风险相关(PML,进行性多病灶脑白质病)。那他珠单抗阻断白细胞对某些参与细胞从血液至组织内的通过的细胞粘附分子的结合。因此，那他珠单抗被认为通过阻止免疫细胞至CNS内的通过，从而阻止髓磷脂的进一步破坏起作用。米托蒽醌是阻断DNA合成的试剂，因此可减弱淋巴细胞增殖的能力。虽然目前批准的疗法的每一种疗法在至少减少MS的复发型的发作的次数上显示一定的效果，但它们的效果有限，并且在许多情况下与显著的副作用相关，从而使得长期治疗不现实。因此，存在对另外疗法的远未满足的生物医学需要。因子XII(FXII)是参与内源性凝血级联的活化的丝氨酸蛋白酶。其在1955年被鉴定为通过与多聚阴离子接触而被激活(接触激活)的凝血因子。在体内这些表面包括由活化血小板分泌的无机多磷酸(PolyP)(Muller等人,2010)、内皮细胞表面(qC1qR)、细胞角蛋白1、尿激酶-纤溶酶原激活物(u-PAR,CD87)、关节软骨、皮肤、脂肪酸、内毒素、蛋白聚糖(硫酸肝素、硫酸软骨素E、肥大细胞肝素)和淀粉样蛋白。(Schmaier,2008.)。在FXII已被激活以形成FXIIa后，存在其中FXIIa激活循环FXII的正反馈反应。多种FXII抑制(从小分子变化至蛋白质)是可获得的。虽然FXII是内源性途径中起始因子，但因子XII缺乏不促成出血，因为外源性(组织因子)途径是血块形成的主要途径。尽管其在内源性途径中作用得以公认，但因子XII的生理作用仍然不清楚。(Schmaier,J.Clin.Invest.2008；118:3006-9；Stavrou&Schmaier,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防和/或治疗和/或改善神经炎症性疾病的因子XII抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.31 EP 12153341.8;2012.01.31 US 61/592,6521.因子XII抑制剂在制备用于预防和/或治疗和/或改善神经炎症性疾病的药物中的用途，其中所述神经炎症性疾病是多发性硬化、横贯性脊髓炎或视神经脊髓炎，并且其中所述FXII抑制剂包含：(i)SEQIDNO:2所示的野生型infestin-4多肽序列；(ii)分别示于SEQIDNOS:3、4、5或6的SPINK-1或SPINK-1突变体K1、K2或K3；(iii)抗-FXII抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体结合FXII并抑制其活性和/或激活。2.根据权利要求1的用途，其中(iii)中的所述抗-FXII抗体或其抗原结合片段包含：(a)VH区，所述VH区包含SEQIDNO:9中所示的重链CDR1、SEQIDNO:11中所示的重链CDR2和SEQIDNO:13中所示的重链CDR3；和(b)VL区，所述VL区包含SEQIDNO:14中所示的轻链CDR1、SEQIDNO:15中所示的轻链CDR2和SEQIDNO:17中所示的轻链CDR3。3.根据权利要求1的用途，其中(iii)中的所述抗-FXII抗体或其抗原结合片段包含：(a)VH区，所述VH区包含SEQIDNO:9中所示的重链CDR1、SEQIDNO:10中所示的重链CDR2和SEQIDNO:12中所示的重链CDR3；和(b)VL区，所述VL区包含SEQIDNO:14中所示的轻链CDR1、...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·莫伊特，K·格比尔，C·克莱茵施尼茨，B·迈肯齐，M·诺尔蒂，
申请(专利权)人：德国杰特贝林生物制品有限公司，CSL有限公司，朱利叶斯马克西米利维尔茨堡大学，威斯特法伦威廉明斯特大学，
类型：发明
国别省市：德国;DE