病毒复制抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一系列新的化合物，通过使用所述新的化合物在动物中预防或治疗病毒感染的方法，以及涉及所述新的化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防病毒感染、特别是RNA病毒感染、更特别是属于黄病毒科之病毒的感染、并且更特别是登革热病毒感染的药物。本发明专利技术还涉及所述新的化合物的药物组合物或组合制剂，涉及所述组合物或所述制剂用作药物，更优选地用于预防或治疗病毒感染。本发明专利技术还涉及用于制备所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及一系列新的化合物，通过使用所述新的化合物在动物中预防或治疗病毒感染的方法，以及涉及所述新的化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防病毒感染、特别是RNA病毒感染、更特别是属于黄病毒科之病毒的感染、并且更特别是登革热病毒感染的药物。本专利技术还涉及所述新的化合物的药物组合物或组合制剂，涉及所述组合物或所述制剂用作药物，更优选地用于预防或治疗病毒感染。本专利技术还涉及用于制备所述化合物的方法。【专利说明】病毒复制抑制剂
本专利技术涉及一系列新的化合物，通过使用所述新的化合物在动物中预防或治疗病毒感染的方法，以及涉及所述新的化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防病毒感染、特别是RNA病毒感染、更特别是属于黄病毒科(Flaviviridae)之病毒的感染、并且更特别是登革热病毒(Denguevirus)感染的药物。本专利技术还涉及所述新的化合物的药物组合物或组合制剂，涉及所述组合物或制剂用作药物，更优选地用于预防或治疗病毒感染。本专利技术还涉及用于制备所述化合物的方法。
技术介绍
黄病毒(flavivirus)通过蚊子或蝶(tick)传播,其在人中造成威胁生命的感染，例如脑炎和出血热 。已知黄病毒登革热(Dengue)的四种虽不同但密切相关的血清型(DENV-l、DENV-2、DENV-3和DENV-4)。登革热流行于全世界大多数热带和亚热带地区，主要是在城区和半城区。根据世界卫生组织(WH0)，25亿人(其中有10亿儿童)面临DENV感染的风险(WHO, 2002)。估计全世界每年发生五千万至I亿例登革热、五十万例严重的登革热疾病(即，登革出血热和登革休克综合征)以及超过20，000例死亡。在流行区，DHF已成为儿童住院和死亡的主要原因。总之，登革热代表虫媒病毒疾病(arboviral disease)最常见的诱因。由于在位于拉丁美洲、东南亚和西太平洋(包括巴西、波多黎各、委内瑞拉、柬埔寨、印度尼西亚、越南、泰国)的国家中近来的大爆发，在过去的数年内急剧地出现了许多登革热病例。不仅登革热病例的数目随着该疾病传播到新的区域而提高，而且爆发趋向于更严重。为了预防和/或控制登革热疾病，目前唯一可用的方法是用于控制传病媒介(vector)的灭蚊策略。虽然在开发登革热疫苗方面取得了进展，但是遇到了许多困难。这些困难包括存在称为抗体依赖性增强(antibody-dependent enhancement, ADE)的现象。从一种血清型感染中恢复提供对该血清型的终身免疫，但对其他三种血清型之一的后续感染仅赋予部分且短暂的保护。在被另一种血清型感染之后，预先存在的异种抗体与新感染的登革热病毒血清型形成复合物，但不中和病原体。而是认为得以促使病毒进入细胞，导致不受控的病毒复制和较高的峰值病毒滴度。在原发感染和继发感染二者中，较高病毒滴度与更严重的登革热疾病相关。因为母体抗体可以容易地通过母乳喂养传给婴儿，所以这可能是」L童比成人更多地受严重登革热疾病影响的原因之一。在两种或更多种血清型同时传播的地区(也称为高度地方性区域(hyperendemicreg1n))，由于提高的经历继发的、更严重感染的风险，严重的登革热疾病的风险显著更高。此外，在具有高度地方性的情况下，出现更强毒株的可能性提高，这进而提高登革出血热(DHF)或登革休克综合征的可能性。携带登革热的蚊子(包括埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白纹伊蚊(Aedesalbopictus)(虎蚊))正向北迁移。根据美国(US)疾病控制和预防中心(⑶C)，这两种蚊子目前遍布在德克萨斯州南部。携带登革热之蚊子的向北蔓延不限于美国，而是也见于欧洲。尽管在过去的三十年做出了很大努力，但是目前仍没有可用于对登革热病毒疾病提供保护的疫苗。主要的问题是开发以相同程度对全部四种血清型提供保护的疫苗(四价疫苗)。此外，目前不具备用于治疗或预防登革热病毒感染的特异性抗病毒药物。清楚的是，仍然非常需要在动物、更特别地在人中用于预防或治疗病毒感染并且尤其是用于由黄病毒、更特别是登革热病毒引起之病毒感染的治疗剂。具有良好的效力、没有副作用或具有低水平的副作用、对抗多种登革热病毒血清型的广谱活性、低毒性和/或良好的药物代谢动力学或药物效应动力学性质的治疗剂非常受欢迎。本专利技术提供了示出对抗黄病毒(包括登革热病毒)之活性的新的化合物。现有技术未将本领域技术人员引导至本专利技术的化合物及其作为抗病毒化合物的用途。
技术实现思路
本专利技术基于出乎意料地发现了通过一类新化合物可以解决上述问题中的至少一个。本专利技术提供了已示出具有抗病毒活性的新化合物。本专利技术还证明了这些化合物高效地抑制病毒(尤其是黄病毒，更特别是登革热病毒(DENV)和黄热病病毒(YFV))的增殖。因此，这些化合物构成一类有用的新的强效化合物，其可用于在动物、哺乳动物和人中治疗和/或预防病毒感染，更特别地用于治疗和/或预防属于黄病毒科之病毒的感染，更特别是登革热病毒或黄热病病毒感染。本专利技术还涉及这样的化合物作为药物的用途，以及涉及其用于制备用于在动物或哺乳动物、更特别是人中治疗和/或预防病毒感染、特别是属于黄病毒科之病毒的感染、更特别是登革热病毒或黄热病病毒感染的药物的用途。本专利技术还涉及用于制备所有这样的化合物的方法，以及涉及以有效量包含这样的化合物的药物组合物。本专利技术还涉及通过向有此需要的患者施用任选地与一种或更多种其他药物组合的一种或更多种这样的化合物在人中治疗或预防病毒感染的方法。特别地，本专利技术还涉及通过向有此需要的患者施用任选地与一种或更多种其他药物组合的有效量的一种或更多种这样的化合物或其可药用盐在人中治疗或预防病毒感染、尤其是黄病毒感染的方法。更特别地，本专利技术还涉及通过向有此需要的患者施用任选地与一种或更多种其他药物组合的有效量的一种或更多种这样的化合物或其可药用盐在人中治疗或预防登革热病毒或黄热病病毒感染的方法。本专利技术的一个方面是提供式(A)的新化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，【权利要求】1.式(B)化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别 是可药用盐)或前药，其用于在动物、哺乳动物或人中预防或治疗黄病毒感染， 2.式(B)化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别 是可药用盐)或前药，其用作药物， 3.式(B)化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别 是可药用盐)或前药， 4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(B)化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，其用于在动物、哺乳动物或人中预防或治疗黄病毒感染，用作药物，或其本身，其中: 5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(B)化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，其用于在动物、哺乳动物或人中预防或治疗黄病毒感染，用作药物，或其本身，其中: -Z1、Zla、Zlb 和 Z1。各自独立地选自:卤素、羟基、-OZ2、-ο-c( = 0)Z3、= O、-s(=0)2Z3、-S ( = 0)2ΝΖ4Ζ5、三氟甲基、三氟甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(B)化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，其用于在动物、哺乳动物或人中预防或治疗黄病毒感染，其中：‑每条虚线代表任选的双键，其中最多6条不相邻的虚线可形成双键；‑X1、X2、X3X5X6、X7和X8各自独立地选自：CR3、N、NR4、O和S；‑X4和X9各自独立地选自：C、CH和N；‑X10选自：C、CH和N；其中，X1至X10中至少5个选自CR3、C和CH；并且X1至X10中至少一个是杂原子；‑p为0、1或2；‑q为0、1或2；‑环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环任选地被一个、两个或三个Z1a所取代；‑R1选自：烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基、杂环‑炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环‑杂烷基、杂环‑杂烯基和杂环‑杂炔基；并且其中所述烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基、杂环‑炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环‑杂烷基、杂环‑杂烯基和杂环‑杂炔基任选地被一个、两个或三个Z1b所取代；‑R2选自：氢、‑C(O)Z3、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；并且其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基任选地被一个、两个或三个Z1c所取代；‑每个R3独立地选自：氢和Z1；‑每个R4独立地选自：氢、羟基、巯基、‑S(＝O)Z2、‑S(＝O)2Z3、‑S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、‑C(＝O)Z3、‑C(＝O)OZ2、‑C(＝O)NZ4Z5、‑C(＝O)H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基、杂环‑炔基、杂环‑杂烷基、杂环‑杂烯基和杂环‑杂炔基；并且其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基、杂环‑炔基、杂环‑杂烷基、杂环‑杂烯基和杂环‑杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、‑SH、＝S、三氟甲基、‑OCF3、氰基、硝基、‑C(＝O)OH、‑C(O)O烷基和‑N(CH3)2、‑NH2、‑NH‑C(＝O)O‑C1‑4烷基、‑O‑烷基；‑Z1、Z1a、Z1b和Z1c各自独立地选自：卤素、羟基、巯基、‑OZ2、‑O‑C(＝O)Z3、＝O、‑SZ2、＝S、‑S(＝O)Z2、‑S(＝O)2Z3、‑S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、‑NZ4Z5、‑NZ4S(＝O)2Z2、‑NZ4C(＝O)Z2、‑NZ4C(＝O)‑OZ2、‑NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、‑C(＝O)Z3、‑C(＝O)OZ2、‑C(＝O)NZ4Z5、‑C(＝O)H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基、杂环‑炔基、杂环‑杂烷基、杂环‑杂烯基和杂环‑杂炔基；并且其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基、杂环‑炔基、杂环‑杂烷基、杂环‑杂烯基和杂环‑杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、‑SH、＝S、三氟甲基、‑OCF3、‑O‑C(O)Me、氰基、硝基、‑C(O)OH、‑C(O)O烷基、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑NH‑C(＝O)O‑C1‑4烷基、吗啉基、‑S(O)2C1‑4烷基和‑O‑烷基；‑每个Z2独立地选自：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基、杂环‑炔基、杂环‑杂烷基、杂环‑杂烯基和杂环‑杂炔基；其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环‑烷基、杂环‑烯基、杂环‑炔基、杂环‑杂烷基、杂环‑杂烯基和杂环‑杂炔基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、‑SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、‑O‑烷基、‑OCF3、‑S(＝O)2C1‑4烷基、氰基、硝基、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)O‑C1‑4烷基、‑NH2和‑N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基以及哌嗪基；‑每个Z3独立地选自：羟基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：多萝泰·巴迪奥，冈特·卡伦斯，卡伊·德尔迈尔，苏珊娜·卡普泰因，迈克尔·麦克诺顿，阿诺·马尔尚，约翰·奈茨，维姆·斯梅茨，穆罕默德·库卡尼，
申请(专利权)人：鲁汶天主教大学，
类型：发明
国别省市：比利时;BE