一种具有改善睡眠作用的查尔酮化合物制造技术

本发明专利技术提供了一种具有改善睡眠作用的查尔酮化合物。可以用作制备各种剂型的具有镇静、安神或与改善睡眠相关药物的原料药，用于治疗与改善睡眠相关疾病的医药用途。

【技术实现步骤摘要】
一种具有改善睡眠作用的查尔酮化合物
本专利技术属于药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及具有改善睡眠作用的新型查尔酮化合物的化学结构。另外，本专利技术还涉及该种化合物的改善睡眠机制以及用途等。
技术介绍
睡眠的意义在于调节人体与环境的昼夜变化，使其协调统一，以保证人体生理和生态活动的相对稳定。睡眠占生命历程的1/3，几乎和食物一样至关重要。然而，随着社会节奏的加快，生活压力不断提高，各种原因导致的睡眠障碍问题呈逐年上升的趋势。据统计，全球约有27％的人遭受睡眠疾病的困扰，仅我国就约有3亿成年人患有不同程度的睡眠疾病。在睡眠疾病中失眠最为常见。长时间失眠可导致人体免疫功能下降，容易引发如高血压、糖尿病、心脑血管疾病以及各类肠胃疾病，甚至会引发脑萎缩、老年痴呆、帕金森综合症、精神分裂等神经性疾病。改善睡眠的药物包括可以延长睡眠时间和/或提高睡眠质量药物为苯二氮平类药物和非苯二氮平类药物，如唑吡坦和右佐匹克隆。这两类药物的结构功能相似，都是靶向作用于GABA信号通路。药理学上治疗失眠症的方案包括褪黑激素受体(亚型有MT1和MT2)激动剂雷美替胺和组织胺受体两种，疗效一般，主要作用于组织胺受体。此外，人们对中药治疗睡眠障碍尤其是失眠症具有较高认同感，该类中药主要是安神补脑类的OTC药物，如乌灵胶囊，百乐眠胶囊等。虽然市场上存在大量改善睡眠药物，但是由于这些药物西药疗效的局限性和副作用问题，寻找可改善睡眠的有效药物不仅是全世界人们的期望，更是医药研究者们的责任和义务。查尔酮类化合物是以1，3-二苯基丙烯酮为基本骨架结构的有机化合物，广泛存在于甘草、红花等多种药用植物中，是植物体内合成黄酮的前体，同时也是一类重要的有机医药中间体，由于其分子具有较大的柔性，能与不同的受体结合，表现出多方面的生物学活性，特别是在抗失眠，抗衰老、抗肿瘤、抗寄生虫、抗病毒、抗菌、抗炎、抗血小板凝集等方面活性显著。因此，对查尔酮类化合物的研究与开发成为药物化学的一个研究热点。在睡眠的机制研究中，人们发现睡眠与部分脑区密切相关。人的下丘脑非常小，重量大约只有四克左右，但是它在维持人体自身的稳定性中发挥着非常重要的作用，最近的研究表明，人类的下丘脑部位也存在着睡眠的调节系统，视交叉前腹外侧核团包含了两种神经元，它们分别是γ-氨基丁酸能神经元以及甘丙肽能神经元，这两个神经元在人类的睡眠阶段都表现得十分的活跃。视交叉前腹外侧核团中存在着控制睡眠发生的开关性神经元，它能发出负反馈性的信息，因为它在解剖结构上有神经纤维投射到下丘脑的睡眠-觉醒的控制系统，而且，在传入神经通路中，它可以接收来自大脑脑干多个神经系统的调控，如觉醒系统、大脑的边缘系统和自主神经系统节神经纤维的投射，而且它还参与调节了快速眼球运动的睡眠。此外，研究结果说明睡眠可以明显增加海马和新皮层联系的建立，睡眠可以促进系统水平的记忆形成，在睡眠剥夺后，造成认知功能受到影响时，仍然可以通过大脑中的其他环路来维持对危险的唤醒状态，也从而对负性刺激形成更为深刻的记忆。另外，5-HT与睡眠-觉醒节律的调控相关，如果预先采用药物耗竭家猫脑内的5-HT，或者采用电击的方法损毁其中缝背核，就可以导致睡眠的障碍，当然，这种睡眠的障碍又可以被注射大脑内5-HT合成的前提物质所缓解，这就明显说明，睡眠是由5-HT所引导的，尤其是慢波睡眠被认为与5-HT的关系最为密切。大量研究表明海马和睡眠密切相关，海马处有来自中缝背核5-HT能神经纤维的投射，而5-HT被认为与NREM中的SWS密切相关，所以有学者研究认为海马为直接影响睡眠的重要脑区之一。最理想的催眠药物应该是能够让人在服药后安然入睡，并且服药后不改变生理性的睡眠结构，且在服药后的睡眠中容易被唤醒。在应用动物研究睡眠的实验中，就是考察药物是否具有能让实验动物肌肉张力减小、翻正反射消失以及中枢神经系统抑制的效应。目前还没有从多层次发挥改善睡眠作用的查尔酮类药物的研究报道，本专利技术人经过长期和艰苦的研究实验，设计、合成最终得了一系列查尔酮化合物类化合物，并经药理活性检测发现它们具有良好的改善睡眠活性。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供新的改善睡眠化合物类型及其药物。具体而言，本专利技术提供了式(A172)所示的化合物或者其药学上可接受的盐：化合物(A172)为：(E)-1-[4-(Allyloxy)phenyl]-3-[4-hydroxy-3-(3-methylbut-3-en-2-yl)phenyl]prop-2-en-1-one(E)-1-[4-(烯丙氧基)苯基]-3-[4-羟基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基]-3-戊烯-2-酮1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.02(d，2H，J＝9.0Hz，H2’6’)，7.76(d，1H，J＝15.6Hz，Hβ)，7.47(dd，1H，J1＝8.4HZ，J2＝2.1Hz，H2)，7.41(d，1H，J＝2.1Hz，H6)，7.40(d，1H，J＝15.6Hz，Hα)，6.70(d，2H，J＝9.0Hz，H3’5’)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz，H3)，6.01-6.14(m，1H，ArOCH2CHCH2)，5.94(s，1H，OH)，5.31-5.48(m，2H，ArCH2CHCH2)，5.10(d，2H，J＝8.6Hz，ArCH(CH3)C(CH3)CH2)，4.63(d，2H，ArCH2CHCH2)，3.61[q，1H，J＝6.6Hz，ArCH(CH3)C(CH3)CH2]，1.68[s，3H，ArCH(CH3)C(CH3)CH2]，1.60(t，2H，J＝6.9Hz，ArOCH2CHCH2)，1.46[d，3H，J＝6.9Hz，ArCH(CH3)C(CH3)CH2].本专利技术的目的之一是提供一种具有改善睡眠作用的新型查尔酮化合物。本专利技术的目的之二是提供一种新型查尔酮化合物的制备方法及改善睡眠活性。在本专利技术中，我们首先利用化学方法合成了新型查尔酮化合物A172。利用小鼠自主活动测定方法，以单位时间内小鼠自主活动次数为指标，证实了化合物A172具有显著的镇静作用(详情见实施例1)，同时，采用戊巴比妥钠协同睡眠实验，以小鼠睡眠潜伏期和睡眠持续时间为观测指标，验证了化合物A172可以明显缩短小鼠睡眠潜伏期，并显著延长睡眠持续时间，具有显著地改善睡眠作用研究(详情见实施例2)。在此基础上，利用酶联免疫吸附法，通过测定小鼠不同脑区5-HT含量，开展了化合物A172改善睡眠作用的机制研究，结果表明，本专利技术所涉及的化合物可以明显升高小鼠海马区和下丘脑部位5-HT的浓度，推测其通过5-HT能神经系统来发挥改善睡眠的作用(详情见实施例3)。附图说明：这里所列举的化合物只是为了更好地说明本专利技术的化合物类别和结构形式，并非限制本专利技术。图1说明合成的化合物A172的化合物结构；图2说明合成的化合物A172的镇静作用；图3说明化合物改善小鼠睡眠潜伏期作用；图4说明化合物改善小鼠睡眠持续时间作用；图5说明化合物对小鼠大脑海马区和下丘脑部位5-HT含量的影响。实施例1化合物A172镇静作用研究选用雄性小鼠40只，随机分为4组，每组10只，溶媒组腹腔注射生理盐水，药物干预组分别按10mg/kg、40mg/kg剂量腹腔注射化本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下列化学结构的化合物及其可药用盐： 化合物(A172)为： (E)‑1‑[4‑(Allyloxy)phenyl]‑3‑[4‑hydroxy‑3‑(3‑methylbut‑3‑en‑2‑yl)phenyl]prop‑2‑en‑1‑one (E)‑1‑[4‑(烯丙氧基)苯基]‑3‑[4‑羟基‑3‑(3‑甲基‑2‑丁烯基)苯基]‑3‑戊烯‑2‑酮。

【技术特征摘要】
1.具有下列化学结构的化合物及其可药用盐：2.权利要求1上述化合物，其用于镇静、安神或与改善睡眠相关的疾病。3.用于镇静、安神或与改善睡眠相关的疾病的药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。4.权利要求3所述的药物组合物，其被制成片剂、胶囊、口服液...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志国，金利泰，丛维涛，玄元虎，于擎，朱忠欣，
申请(专利权)人：温州安得森生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33