公开了在水溶液状态下稳定性提高的含有高分子药物载体的药物组合物及其稳定化方法。更具体地，公开了如下药物水溶液组合物及其稳定化方法：含有包含由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的两亲性嵌段共聚物及在末端羧基上固定有2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物的高分子药物载体，并且冷藏保管时保持6个月以上、优选12个月以上的保存稳定性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在水溶液状态下稳定性提高的含有高分子药物载体的药物组合物及其稳定化方法。更具体地，本专利技术涉及如下药物水溶液组合物及其稳定化方法:含有包含由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的两亲性嵌段共聚物及在末端羧基上固定有2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物的高分子药物载体，并且冷藏保管时保持6个月以上、优选12个月以上的保存稳定性。
技术介绍
为了使生物活性剂实现目标治疗效果，施用的药物的适当量应当传输至身体内的革巴细胞内。为此，正在研究使用生物可降解高分子的亚微粒药物传输系统(submicronicparticulate drug delivery system),代表性地，使用生物可降解的纳米粒子系统(nanoparticle system)及高分子胶束系统(polymeric micelle system)被报导为通过改变静脉施用的药物的体内分布来减轻副作用而提高功效的技术。据报导，这种药物传输系统能够调节向目标器官、组织或细胞的药物释放，因此生物相容性优异，并且提高难溶性药物的可溶性及药物的生物利用度(bioavailability)。然而，目前在高分子纳米粒子或高分子胶束制备中主要使用的高分子是由单甲氧基聚乙二醇(mPEG)等亲水性嵌段和聚乳酸(PLA)等疏水性嵌段构成的双嵌段两亲性嵌段共聚物(mPEG-PLA)，该高分子由于具有在水溶液中水解的性质，因此最终产品形态以冷冻干燥粉末或饼状物形式提供。 由此，在将上述高分子用作药物载体时，存在如下不便:需要在使用前将冷冻干燥后以固体状态保管的高分子重新溶解于蒸馏水中来使用。此外，冷冻干燥不仅提高生产成本，而且由于重溶(reconstitution)时存在浓度变化及微生物污染的可能性，因此存在安全性问题。因此，如果能够在水溶液状态下提高高分子药物的稳定性而以水溶液状态提供最终产品，则可以期待能够缩短制备时间且能够较容易地用作药物传输体。
技术实现思路
技术课题由此，本专利技术人在为了开发不仅能够大大缩短制备时间，而且不用重溶或稀释就能够直接使用的高分子药物载体水溶液剂而进行研究的过程中，在室温及冷藏条件下保管高分子纳米粒子水溶液组合物的同时对纳米粒子的物理化学稳定性进行了评价，结果令人惊奇地发现，其在冷藏保管时能够稳定保持6个月以上、优选12个月以上，从而完成了本专利技术。技术解决方法本专利技术的目的是提供使含有高分子药物载体的药物组合物在水溶液状态下稳定化的方法及稳定化的水溶液形态的药物组合物。更具体地，本专利技术的一个目的是提供使水溶液形态的药物组合物稳定化的方法，包括将包含高分子药物载体、捕获于上述药物载体内的生物活性剂以及水性溶剂的水溶液形态的药物组合物进行冷藏保管的步骤。本专利技术的另一目的是提供利用上述方法稳定化的水溶液形态的药物组合物。有益效果根据本专利技术的含有高分子药物载体的药物组合物以在冷藏保管时6个月以上、优选12个月以上物理化学稳定的水溶液形态提供，因此，在制备时无需经过冷冻干燥工艺从而易于制备，并且作为注射溶液使用时无需重溶从而便于使用。【具体实施方式】作为用于实现上述目的的一个方案，本专利技术涉及将水溶液形态的药物组合物稳定化的方法，包括:将包含高分子药物载体、捕获于上述药物载体内的生物活性剂以及水性溶剂的药物组合物进行冷藏保管的步骤，上述高分子 药物载体包含:(a)由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物，及(b)在末端羧基上结合有I价金属离子的聚乳酸衍生物中将上述I价金属离子取代为2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物。作为另一方案，本专利技术涉及由上述方法稳定化的水溶液形态的药物组合物。优选地，本专利技术涉及用作最终产品的水溶液形态的药物组合物。此外,优选地,本专利技术涉及即用型(ready-to-use)水溶液形态的药物组合物。作为又另一方案，本专利技术涉及在冷藏保管时保持6个月以上、优选12个月以上的保存稳定性的冷藏保管用药物水溶液组合物，包含:高分子药物载体、捕获于上述药物载体内的生物活性剂以及水性溶剂，上述高分子药物载体包含:(a)由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物，及(b)在末端羧基上结合有I价金属离子的聚乳酸衍生物中将上述I价金属离子取代为2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物。以下，更详细说明本专利技术。本专利技术人确认到，通过在冷藏条件下保管含有两亲性嵌段共聚物的高分子药物载体水溶液组合物，即使进行6个月以上、优选12个月以上的长时间保管，也能够提高水溶液状态的稳定性。因此，本专利技术通过利用上述稳定化方法，能够将水溶液形态的药物组合物以最终产品形式提供，或者能够以即用型形式提供。在本专利技术中，所谓“最终产品(finalproduct) ”是指不用经过冷冻干燥过程等后续处理过程，就能够立即提供或立即使用的状态的物质。在关于将两亲性嵌段共聚物用作高分子药物载体的药物组合物的以往技术中，将水溶液形态的药物组合物处理成用于生产冷冻干燥形态的最终产品的中间产物，然而在本专利技术中，将水溶液形态的药物组合物以无需冷冻干燥过程等后续处理的最终产物形式提供。作为根据本专利技术的最终产品的药物水溶液组合物不用经过重溶或稀释过程就能够直接使用，也能够根据药物经适当稀释来使用。在本专利技术中，所谓“即用型(ready-to-use)药物组合物”是指不用经过重溶或稀释步骤，就能够直接对人体使用的药物组合物。本专利技术的药物组合物包含高分子药物载体、捕获于上述药物载体内的生物活性剂以及水性溶剂作为必要组成成分。优选地，上述高分子药物载体包含由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物、及在末端羧基上固定有2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物。此外，本专利技术的药物组合物可以根据需要进一步包含pH调节剂、等渗剂、保存剂、镇痛剂或稳定剂等。如果更详细说明本专利技术的药物组合物的组成成分，则如下。在本专利技术中，两亲性嵌段共聚物可以使用以A-B、A-B-A, B-A-B形态连结的亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)，然而优选A-B型双嵌段共聚物。上述两亲性嵌段共聚物可以形成如下形态的高分子胶束:在水溶液中疏水性嵌段形成核(core)，亲水性嵌段形成壳(shell)的核-壳(core-shell)形态。上述两亲性嵌段共聚物的亲水性嵌段可以选自由聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及聚丙烯酰胺组成的组，但不局限于此。可以优选聚乙二醇，更优选单甲氧基聚乙二醇(mPEG)。上述亲水性嵌段的重均分子量可以为500至50，000道尔顿范围，优选为500至20，000道尔顿范围，最优选为1，000至5，000道尔顿范围。上述两亲性嵌段共聚物的疏水性嵌段不溶于水，作为生物可降解的高分子可以选自由聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚二p纛烷-2-酮、聚己内酯、聚乳酸-共-乙醇酸交酯、聚乳酸-共-己内酯、聚乳 酸-共-二,貌-2-酮及羧酸末端基被脂肪酸取代的它们的衍生物组成的组，但不局限于此。可以优选为聚交酯(PLA)或乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)中的一种。上述疏水性嵌段的羟基末端可以由脂肪酸基来保护，作为该脂肪酸基的例子，可以使用乙酸基、丙酸基、丁酸基、硬脂酸基或棕榈酸基中的一种。上述疏水性嵌段的重均分子量可以是500至50，000道尔顿范围，优选为500至20，000道尔顿范围，最优选为1，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种将水溶液形态的药物组合物稳定化的方法，包括：将包含高分子药物载体、捕获于所述药物载体内的生物活性剂及水性溶剂的药物组合物进行冷藏保管的步骤，所述高分子药物载体包含：(a)由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物，及(b)在末端羧基上结合有1价金属离子的聚乳酸衍生物中将所述1价金属离子取代为2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.16 KR 10-2011-01368091.一种将水溶液形态的药物组合物稳定化的方法，包括: 将包含高分子药物载体、捕获于所述药物载体内的生物活性剂及水性溶剂的药物组合物进行冷藏保管的步骤， 所述高分子药物载体包含:(a)由亲水性嵌段和疏水性嵌段构成的非离子两亲性嵌段共聚物，及(b)在末端羧基上结合有I价金属离子的聚乳酸衍生物中将所述I价金属离子取代为2价或3价金属离子的聚乳酸衍生物。2.如权利要求1所述的方法，所述亲水性嵌段选自由聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及聚丙烯酰胺组成的组，所述疏水性嵌段选自由聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚二鳴烷-2-酮、聚己内酯、聚乳酸-共-乙醇酸交酯、聚乳酸-共-己内酯、聚乳酸-共-二鳴焼-2-酮及将羧酸末端基取代为脂肪酸的它们的衍生物组成的组。3.如权利要求1所述的方法，所述在末端羧基上结合有I价金属离子的聚乳酸衍生物由下述化学式I至化学式4中任一个化学式表示: [化学式I] 4.如权利要求1所述的方法，相对于100重量％的非离子两亲性嵌段共聚物和聚乳酸衍生物的总和，所述组合物包含5至95重量％的非离子两亲性嵌段共聚物和5至95重量％的聚乳酸衍生物。5.如权利要求1所述的方法，所述亲水性嵌段及疏水性嵌段的重均分子量各自是500至50000道尔顿。6.如权利要求1所述的方法，构成所述非离子两亲性嵌段共聚物的亲水性嵌段和疏水性嵌段的重量比是2:8至8:2。7.如权利要求1所述的方法，所述末端羧基上结合有I价金属离子的聚乳酸衍生物选自由D，L-聚乳酸、D, L-聚乳酸和乙醇酸的共聚物、D, L-聚乳酸和己内酯的共聚物及D, L-聚乳酸和I, 4- 二喝.烧-2-酮的共聚物组成的组。8.如权利要求1所述的方法，所述2价或3价金属离子选自由钙(Ca2+)、镁(Mg2+)、钡(Ba2+)、猛(Mn2+)、镍(Ni2+)、铜(Cu2+)、锌(Zn2+)、铝(Al3+)、铬(Cr3+)及铁(Fe3+)组成的组。9.如权利要求1所述的方法，相对于I当量的聚乳酸衍生物的末端羧基，所述2价或3价金属离子是0.0Ol至10当量。10.如权利要求1所述的方法，所述高分子药物载体是高分子胶束或高分子纳米粒子...
【专利技术属性】
技术研发人员：李思元，赵重雄，金京楷，徐敏孝，
申请(专利权)人：株式会社三养生物制药，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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