一种用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇组合物。本发明专利技术提供包含有效量的酮咯酸的水性眼用溶液，所述水性眼用溶液包含在水性溶液中的羧甲基纤维素，所述水性溶液在使用者中提供增加的视敏度，以及其中选择所述浓度的羧甲基纤维素以提供在患者的眼睛中酮咯酸的增加的吸收，所述吸收高于具有相同浓度的酮咯酸的比较水性酮咯酸眼用溶液的吸收至少130％。
【技术实现步骤摘要】
用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇组合物本申请是2010年8月31日提交的申请号为PCT/US2010/047346、专利技术名称为“用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇组合物”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2012年3月19日进入中国国家阶段，其申请号为201080041645.X。相关申请依据35USC120，本申请要求2009年9月I日提交的美国专利申请序列N0.12/552，057的权益，所述12/552，057申请要求2009年3月2日提交的12/396，131的权益，依据35USC119，所述12/396，131申请要求2008年3月3日提交的美国临时申请序列号61/067，925、2008 年 9 月 11 日提交的 61/096，096、和 2008 年 11 月 6 日提交的 61/111，919以及2009年7月23日提交的澳大利亚专利申请N0.2009202969的权益和优先权，所有在先申请的全部通过引用并入本文中。
本专利技术涉及药物组合物。更特别地，本专利技术涉及包含5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸(另外称作酮咯酸)的局部眼用溶液以及用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸。
技术介绍
局部非甾体类消炎药(NSAID)用于控制疼痛和手术后的炎症。所有药物与一些副作用相关。在使用NSAI D用于患者的局部眼科治疗中，表面毒性已经成为忧虑，并且已经报道角膜炎、角膜上皮下浸润、溃瘍、和角膜融解的发生(Guidera et al, Ophthalmology,2001,108(5), pp.936-944 ；Solomon et al, J Cataract Refract Surg,2001, 27 (8),pp.1232-1237 ；Teal et al, J Cataract Refract Surg，1995，21 (5)，pp.516-518)。而且，患者通常报告在滴注时的发热或刺痛(Jaanus et al,Antiinflammatory Drugs.ClinicalOcular Pharmacology, Bartlet, J.D.和 Jaanus, S.D., Ed., Boston:Heineman,2001,PP.265-298)。发热或刺痛能够与配制物的活性组分的浓度相关。从Allergan, Inc.,可获得的商品名为ACULAR?的酮咯酸氨丁三醇0.5% (w/V)眼用溶液是安全和有效的具有证实的止痛和抗炎活性的NSAID。最常见的与0.5%酮咯酸配制物的使用相关的不良事件是眼部刺激，主要是滴注时的发热和刺痛。商品名为ACULAR LS?的酮咯酸氨丁三醇0.4% (wiv)眼用溶液已经显示与ACULAR?相比改善的生物利用度和在滴注时更少的刺痛，但是仍然存在对于具有在使用期间更高的生物利用度和更高的耐受性、最小化的眼部表面毒性、改善的患者舒适度、增长的活性成分的保留时间和改善的伤口愈合能力的改善的酮咯酸氨丁三醇配制物的需求。本专利技术的一个目标是提供用于在眼睛中滴注的酮咯酸配制物，由于没有苯扎氯铵或其它防腐剂从而消除或减少眼部刺激，从而改善酮咯酸的耐受性、顺应性、持续时间和作用，从而允许从每日四次至每日两次的给药，以及从而增加治疗的效率。本专利技术的另一目标是改善生物利用度和增加酮咯酸的眼部吸收，还提供具有酮咯酸的优化浓度的水性溶液。本专利技术的另一目标是延长酮咯酸的作用以及允许所需的每日剂量的降低。本专利技术的另一目标是提供与其它酮咯酸配制物相比的与白内障手术相关的炎症的减少和与白内障手术相关的疼痛的减少。[0011 ] 本专利技术的另一目标是产生具有改善的伤口愈合能力的酮咯酸配制物。通过阅读本说明书本专利技术的其它目标会变得显而易见。附图简述图1显示与A⑶LAR LS?相比在0.45?八％酮咯酸溶液的水性体液中在增加和延长的酮咯酸暴露的实施例7中结果的眼部药物动力学。图2显示与A⑶LAR LSC?相比在0.45?八％酮咯酸溶液的水性体液相对生物利用度的实施例7中在眼部药物动力学的Cmax、AUC和相对生物利用度％的表格形式中图1的结果。图3显示与A⑶LAR LS?相比在0.45w/v%酮咯酸溶液的虹膜-睫状体中在增加和延长的酮咯酸暴露的实施例7中结果的眼部药物动力学。图4显示与 A⑶LAR LS?相比在0.45￥八％酮咯酸溶液的虹膜睫状体中在增加和延长的暴露的Cmax、AUC和相对生物利用度％的表格形式中图3的结果。图5显示与在虹膜睫状体中A⑶LAR LSO QID相比0.45%酮咯酸BID的实施例7的多次给药模拟。图6显示相对于A⑶LAR LS在0.45w/v%酮咯酸溶液的人临床试验中安全性和耐受性结果。专利技术概述本专利技术提供包含有效量的酮咯酸的水性眼用配制物，所述水性眼用配制物具有与市售酮咯酸产品相比的酮咯酸的优化浓度。本专利技术的水性眼用溶液包含诸如羧甲基纤维素钠的羧甲基纤维素，当局部应用至患者的眼睛时，具有范围为约6.8至7.4的pH的所述水性眼用溶液为舒适的，其中与差别仅在于没有包括羧甲基纤维素的比较的酮咯酸溶液相t匕，选择羧甲基纤维素的浓度以及优选的PH以提供在患者的眼睛中酮咯酸的增加的吸收。即，与具有相同或更高浓度的酮咯酸的比较的水性酮咯酸眼用溶液的吸收相比，酮咯酸的吸收可以为130%或更高。更优选地，本专利技术的水性眼用溶液具有范围为从6.8至7.4，特别为6.8的pH。更优选地，本专利技术的水性眼用溶液具有羧甲基纤维素的浓度为从约0.2至约2重量％，甚至更优选为从约0.5至1.5重量％，并且最优选为约0.5w/v%。甚至更优选地，本专利技术的水性眼用溶液包含中等粘度和高粘度羧甲基纤维素钠。更优选地，本专利技术的水性眼用溶液包含从0.25至0.50重量％、或约0.45重量％的有效量的酮咯酸。更优选地，本专利技术的水性眼用溶液具有从5至50cps的粘度，优选为从10至30cpso出人意料地发现:酮咯酸氨丁三醇的浓度的优化降低不良事件的发生率，同时保留临床功效。此外，已经发现:因为制剂无需防腐剂、螯合剂、和表面活性剂，与羧甲基纤维素联合的酮咯酸氨丁三醇的优化的浓度提供配制物的出人意料和明确的益处。因此，找到增加酮咯酸的吸收的方式有益于能够使用具有酮咯酸的优化的浓度的溶液的患者，并且获得与具有更高浓度的酮咯酸的酮咯酸溶液相比的关于效率的类似的结果。因此，本专利技术涉及包含0.25至0.50重量％的水性局部眼用组合物，更优选为从0.35重量％至0.45重量％，并且最优选为酮咯酸氨丁三醇的约0.45重量/体积％。本专利技术还含有从0.2至2重量％，更优选为从0.5至1.5重量％，并且最优选为约0.5?八％的中和高分子量羧甲基纤维素钠。本专利技术的另一方面涉及在个体中治疗或预防眼部疼痛的方法，所述方法包括向所述患者局部施用无菌组合物，所述无菌组合物包含与从0.2至2重量％，优选为从0.5至1.5重量％，并且最优选为0.5重量/体积％羧甲基纤维素钠联合的从0.25至0.50重量％，更优选为从0.35%至0.45重量％、或约0.45% W/V酮咯酸氨丁三醇、及其混合物。尽管不是旨在以任何方式限制本专利技术的范围，本专利技术特别关注的是0.45% (w/v)酮咯酸氨丁三醇的水性局部眼用组合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种局部水性眼用溶液，所述局部水性眼用溶液包含：0.45％w/v酮咯酸氨丁三醇；0.325％w/v羧甲基纤维素，中等粘度；0.175％w/v羧甲基纤维素，高粘度；并且其中所述溶液的pH在6.8‑7.4范围内。
【技术特征摘要】
2009.09.01 US 12/552,0571.一种局部水性眼用溶液，所述局部水性眼用溶液包含: 0.45% w/v酮咯酸氨丁三醇； 0.325% w/v羧甲基纤维素，中等粘度； 0.175% w/v羧甲基纤维素，高粘度；并且 其中所述溶液的PH在6.8-7.4范围内。2.权利要求1的局部水性眼用溶液，进一步包含0.2% w/v柠檬酸钠二水合物。3.权利要求1或2的局部水性眼用溶液，进一步包含0.7% w/v NaCl。4.权利要求1-3任一项的局部水性眼用溶液，其中所述溶液的pH为6.8。5.权利要求1-4任一项的局部水性眼用溶液用于制备改善在受试者的眼睛中的视敏度的药物的用途。6.权利要求1-4任一项的局部水性眼用溶液用于制备治疗与手术后的准分子激光角膜切削术相关的眼部疼痛的药...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·Q·法尔内斯，M·阿塔尔，R·M·希夫曼，张金明，R·S·格雷厄姆，D·韦尔蒂，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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