一种单分子星型共聚物纳米颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种单分子聚(丙交酯‑co‑己内酯)‑b‑聚乙二醇纳米颗粒及其制备方法，由聚(丙交酯‑co‑己内酯)‑b‑聚乙二醇星型共聚物在水溶液中通过自组装形成，聚(丙交酯‑co‑己内酯)‑b‑聚乙二醇星型共聚物由多羟基笼型倍半硅氧烷POSS‑(OH)32引发丙交酯与己内酯共聚合后，再与端甲氧基聚乙二醇羧酸偶联得到。该单分子聚(丙交酯‑co‑己内酯)‑b‑聚乙二醇纳米颗粒，粒径在15～20nm之间；纳米颗粒结构稳定，生物相容性好，可负载抗癌药物，在制备药物载体领域具有应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开一种单分子星型共聚物纳米颗粒及其制备方法，涉及生物医用材料

技术介绍
高聚物纳米胶束作为化疗药物载体在恶性肿瘤治疗领域具有光明前景。注射剂型的纳米胶束随血液循环，可穿过身体组织的屏障，到达肿瘤部位，使药物在病灶位置释放，大大提高药物的生物利用度，并且降低了毒副作用。因此研发结构规整、尺寸可控、靶向输送、条件控释的纳米胶束药物载体具有重要意义。通过线性双亲性共聚物的自组装制备纳米胶束是目前的研究热点，但是多分子纳米胶束在稀溶液中不稳定，会解离成无载药能力的单分子。另外，纯物理载药方式不稳定，具有药物泄露、突释、药效降低等问题。近年来，星型共聚物纳米胶束由于其稳定性，不受溶液稀释等因素的影响，同时具有粒径分布窄、容易修饰、缓解突释等优点，引起了人们的关注。人们先后选择含多官能团的小分子、超支化聚醚、超支化聚酯Bolton H40、树枝状(或超支化)聚酰胺-胺等作为内核合成星型聚合物纳米胶束。目前，研究者大多选用笼型齐聚倍半硅氧烷(POSS)合成结构规整性聚合物。POSS是一类由Si-O联接物为内部骨架、外部连接有机基团的纳米级三维体系，直径为1～3nm。POSS作为星型聚合物的核，具有下述优点：①生物相容性好；②结构高度对称，由于其刚性笼型骨架的主导作用，使所合成的单分子纳米胶束更加稳定；③可进一步功能化形成多条臂，有利于载药量的提高；④性能稳定、耐高温、机械强度好；⑤尺寸小、排泄容易；⑥合成简单、条件容易控制、单分散性好。在纳米药物载体的合成中，为了保证材料的生物相容性和可降解性，人们常常选择聚乳酸作为内核。然而纯聚乳酸结晶性较强，不仅降解慢，而且不利于载药率的提高。为了提高降解速率，研究者们又选用聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物代替纯聚乳酸，但是共聚物柔顺性差，降解产物乙醇酸的酸性太强，对人体产生生理副作用。因此，增强纳米胶束的稳定性，提高载药率，实现纳米颗粒粒径的控制，降低纳米药物载体的副作用是目前亟需解决的问题。
技术实现思路
为解决目前纳米胶束的上述缺陷，本专利技术的目的在于提供一种单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒及其制备方法。本专利技术提供的一种单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒，由聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物在水溶液中通过自组装形成，聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物由多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32引发丙交酯与己内酯共聚合后，再与端甲氧基聚乙二醇羧酸偶联得到。本专利技术提供的一种单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：1)将笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷与缩水甘油在有机溶剂中反应，然后沉淀产物，干燥后得到多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32；2)以步骤1)得到的多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32作为引发剂，加入催化剂，引发丙交酯与己内酯的开环聚合，得到星型聚(丙交酯-co-己内酯)；3)将端甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐在有机溶剂中开环反应得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，将得到的端甲氧基聚乙二醇羧酸与步骤2)得到的星型聚(丙交酯-co-己内酯)在催化剂和脱水剂作用下进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物；4)将步骤3)得到的单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物溶于有机溶剂，得到溶液，将溶液滴加到超纯水中，搅拌后在超纯水中透析，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。进一步的，在步骤1)中，笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷与缩水甘油的摩尔比为1:16，有机溶剂为二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在搅拌条件下，40～50℃下反应。进一步的，在步骤2)中，在120-145℃下反应，催化剂为乳酸锌，丙交酯与己内酯的摩尔比为1:9-9:1。进一步的，在步骤2)中,多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32与丙交酯与己内酯的重量之和的质量比为1:39-1:23。进一步的，在步骤2)中，催化剂的用量占丙交酯和己内酯重量之和的0.15％。进一步的，在步骤3)中，有机溶剂为二氧六环或DMF，端甲氧基聚乙二醇的数均分子量为700-800，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，脱水剂为3-二环己基碳化二亚胺(DCC)，星型聚(丙交酯-co-己内酯)与端甲氧基聚乙二醇羧酸的质量比为1:2。进一步的，在步骤4)中，有机溶剂为二氧六环或DMF，在在超纯水中搅拌6-8h，然后在超纯水中透析3天，每隔4小时换一次透析液。进一步的，本专利技术的聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒应用于制备药物载体。本专利技术提供的一种单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒在制备药物载体中的应用如下：将抗微管药物溶解在有机溶剂中，得到抗微管药物溶液，将单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒冷冻干燥，然后加入到抗微管药物溶液中，在超纯水中透析，以除去纳米颗粒表面游离的抗微管药物，得到载药纳米颗粒。进一步的，抗微管药物为紫杉醇，有机溶剂为二氧六环。进一步的，抗微管药物的浓度为1.5mg/mL，将载药纳米颗粒在1M的HCl中降解，分析载药率。进一步的，改变多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32与丙交酯与己内酯的质量比可以调节得到纳米颗粒的尺寸。进一步的，己内酯成分越多，疏水性越强，柔顺性越好。本专利技术中多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32的结构式如下：本专利技术一具体实施例中聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇共聚物的合成路线图如下：采用上述技术方案，本专利技术的有益效果在于：1.合成多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32，以此为核合成星型共聚物，笼型倍半硅氧烷结构稳定；同时由于支化结构，分子内具有空腔结构，利于提高药物负载率。2.以丙交酯与己内酯共聚物作为纳米颗粒内层，破坏了聚丙交酯的结晶性，增加了链段柔顺性，减少了降解产物的毒副作用。3.乳酸锌作为丙交酯与己内酯开环聚合的催化剂，生物相容性好，避免了锡催化剂的毒性。4.单分子纳米颗粒在稀溶液中较稳定，作为注射型药物载体，可减少药物的泄露。附图说明图1为多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32的1H-核磁谱图；图2为聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的扫描电镜图。具体实施方式下面结合附图和实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例1：室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加44.2g的γ-氨丙基三乙氧基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至50℃，反应24小时后降至25后。用四氢呋喃将产物晶析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100℃的真空箱中烘干。将8.88g(0.01mol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8.0wt％的溶液，然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40～50℃下搅拌反应3小时。用乙醚沉淀产物，真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32，图1为多羟基笼本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单分子聚(丙交酯‑co‑己内酯)‑b‑聚乙二醇纳米颗粒，其特征在于，由聚(丙交酯‑co‑己内酯)‑b‑聚乙二醇星型共聚物在水溶液中通过自组装形成，所述聚(丙交酯‑co‑己内酯)‑b‑聚乙二醇星型共聚物由多羟基笼型倍半硅氧烷POSS‑(OH)32引发丙交酯与己内酯共聚合后，再与端甲氧基聚乙二醇羧酸偶联得到。

【技术特征摘要】
1.一种单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒，其特征在于，由聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物在水溶液中通过自组装形成，所述聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物由多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32引发丙交酯与己内酯共聚合后，再与端甲氧基聚乙二醇羧酸偶联得到。2.一种单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷与缩水甘油在有机溶剂中反应，然后沉淀产物，干燥后得到所述多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32；2)以步骤1)得到的所述多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32作为引发剂，加入催化剂，引发丙交酯与己内酯的开环聚合，得到星型聚(丙交酯-co-己内酯)；3)将端甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐在有机溶剂中开环反应得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，将所述端甲氧基聚乙二醇羧酸与步骤2)得到的所述星型聚(丙交酯-co-己内酯)在催化剂和脱水剂作用下进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物；4)将步骤3)得到的所述单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物溶于有机溶剂，得到溶液，将所述溶液滴加到超纯水中，搅拌后在超纯水中透析，得到所述单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。3.一种权利要求2所述的单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的制备方法，其特征在于：在步骤1)中，所述笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷与所述缩水甘油的...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯志云，
申请(专利权)人：长江大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42