具有HSP调节活性的1,4-二氢吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗或预防性治疗由热激蛋白介导的障碍的式(I)的1,4-二氢吡啶衍生物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，其中R1是任选地取代的C6-24芳基或包含1-3个氮原子或其它杂原子(如氧和硫)的5-6元杂芳基，和它们的组合；R2和R3独立地是氢或C1-6烷基；R4和R5独立地是氢、任选地被氨基、单-或二-(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的C1-6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R6是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或芳基C1-6烷基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有HSP调节活性的1 ’ 4- 二氢吡啶衍生物专利技术背景1.本专利技术的
本专利技术部分地涉及可用作药物的新化合物，涉及含有新化合物的药物和化妆品组合物，并涉及用于治疗和预防由热激蛋白(Hsp)(也被称作应激蛋白)介导或影响的病理生理性病症和疾病的这类化合物。更具体地，本专利技术涉及在体外和在体内具有选择性Hsp调节活性的某些1，4- 二氢吡啶类化合物，涉及这类化合物在由Hsp介导的病理生理性病症的治疗和预防领域中的用途，和涉及包含这类化合物的药物和化妆品组合物，所述病理生理性病症包括例如神经变性疾病、癌症、代谢综合征、糖尿病、肥胖、炎症和皮肤疾病、以及会在不同代谢或环境应激条件下从改变的Hsp功能获益的疾病和/或障碍。2.现有技术的描述热激蛋白(Hsp)属于在功能上相关的蛋白，当细胞暴露于高温或其它应激(范围从缺氧、炎症或感染到环境污染物质)时，所述蛋白在细胞中的量会变化(Goldberg等人，Nature, 426:895-899，2003)。某些Hsp也可以在正常的无应激条件下通过调节众多重要的细胞蛋白的正确折叠和功能而作为分子伴侣起作用。 主要的热激蛋白根据它们的分子量进行分组(HSp100、HSp90、HSp70、HSp60和“小Hsp” (sHsp))。Hsp家族的一些成员因为它们在蛋白维持中的重要作用而以低至中等水平在所有生物体中表达。由于它们的多种且关键的功能，Hsp在几种人疾病的病原学中起重要作用(Solti等人，Br.J.Pharmacol.，146:769-780, 2005)。例如异常高水平的所有种类的Hsp或某些Hsp类别在不同的癌细胞中是特征性的，并且这通常适用于II型糖尿病、神经变性、心血管疾病或老化(Vigh 等人；Prog.Lipid Res., 44(5): 303-344, 2005 和 Vigh 等人；TrendsBiochem.Sc1., 32:357-363, 2007)。为了突出不同Hsp类别的作用机理并提供减轻它们的活性且适合于药物开发的化合物，在最近的十年中已经进行了大量研究。Hsp70除了一些古细菌以外(Large等人，Biochem.Soc.Trans.37:46-51，2009),进化保守的Hsp70伴侣蛋白家族和它的辅助伴侣蛋白存在于活生物体的所有含ATP的隔室中(Macario 等人，Genetics, 152:1277-1283，1999)。功能性的 Hsp70 伴侣蛋白网络需要许多不同底物特异性的且更低特异性的J-结构域辅助伴侣蛋白(在人类中有49种)之间的ATP驱动的相互作用，所述辅助伴侣蛋白靶向细胞中的数百种蛋白底物上的更少的 Hsp70 异形体(Kampinga 等人,Cell Stress Chaperones, 14:105-111，2009)，且由不同核苷酸交换因子调节，所述核苷酸交换因子为诸如葡萄糖调节的蛋白E(GrpE)(Harrison, Cell Stress Chaperones8: 218-224，2003)、BAG (Kabbage 等人，Cell MolLife Sc1.，65:1390-1402, 2008)、HspBPl (Kabani 等人，FEBS Lett., 531:339-342，2002)和 HspllO 蛋白(Shaner 等人，Cell Stress Chaperones, 12:1-8,2007)。这些网络对于以下方面而言是至关重要的:新生多肽的共翻译折叠，天然蛋白复合物的重塑，细胞信号的转导，细胞周期、增殖和细胞凋亡的调节(Jolly等人，J.Natl.CancerInst.,92:1564-1572, 2000)，热激应答的调节，应激变性蛋白的解折叠和重折叠，以及蛋白向线粒体(De Los Rios 等人，Proc Natl Acad Sci USA, 103:6166-6171，2006)、叶绿体(Shi 等人，Plant Cell, 22:205-220，2010)和内质网(综述见 Zi_ermann 等人，BiochimBiophys Acta, 1808:912-924，2011)中的输入。在正常细胞中，质量控制系统会防止有毒的错误折叠的蛋白种类的积累。但是，响应于诱变、老化或氧化性应激，错误折叠经常可以逃过质量控制而发生(Soskic等人,Exp.Gerontol., 43:247-257，2008 ；Zeng 等人,Mech.Ageing Dev., 126:760-766，2005 ；Shpund&Gershon, Arch.Gerontol.Geriatr., 24:125-131，1997)。作为有丝分裂后的细胞，神经元似乎对这些效应特别敏感，并且许多神经变性障碍(诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿病)包含错误折叠的或错误加工的蛋白的异常积累。遗传研究已经常规地将Hsp70和它的辅助伴侣蛋白与该过程相关联，并且因此，它已经作为潜在药物靶标而出现(Evans等人，JMed Chem.，53:4585-4602, 2010)。阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的神经变性疾病，它的患者的特征在于进行性记忆丧失和老年斑(SP)的积累，所述老年斑由β_淀粉样蛋白(Αβ)和从tau装配成的神经原纤维缠结(NFT)组成。当前的模型提示，Αβ或tau自结合成富含折叠的寡聚体会导致神经元细胞死亡。已经证实Hsp70在Αβ和tau的细胞毒性中起重要作用(关于综述,参见(Evans等人，J MedChem.，53:4585-4602, 2010)。例如，亚化学计量水平的Hsp72会在体外阻断A β聚集的早期阶段(Evans等人，JBiol Chem.，281:33182-33191, 2006)，并且已经证实Hsp70会改变淀粉样蛋白前体蛋白的加工(Kumar等人,HumMol Genet., 16:848-864，2007)。并且,该伴侣蛋白通过抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-9和加速Αβ的消除而保护免于Αβ诱导的细胞毒性(Veereshwarayya 等人，JBiol Chem.，281:29468-29478，2006)。除了这些对 A β的作用以外，Hsc70也会在tau的结合微管蛋白的重复序列(这是tau自结合所需的相同区域)内的 2 个位点 处结合 tau (Sarkar 等人，J Neurosci Res.，86 (12): 2763-2773，2008)。该发现提示，Hsc70可能与聚集和毒性竞争，并且与该模型相一致，Hsp70在小鼠模型中的过表达会减少聚集的 tau (Petrucelli 等人,Hum Mol Genet., 13:703-714，2004)。Hsp70表达的药理学增量调节已经证实,许多药理学试剂会通过不同的机制来增加Hsp70的细胞表达(Sloan等人,Curr Opin Drug Discov Devel., 12:666-681，2009)。但是，应当在以下分子之间做出区分:通过Hsp70调节途径内的确定刺激而起作用的分子，和通过诱导细胞应激而影响Hsp70水平的那些分子。使用后一种应激诱导机制的化合物可能具有更高的造成细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗或预防性治疗由热激蛋白介导的障碍的由式(I)表示的化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，其中R1是任选地被一个或多个取代基取代的C6‑24芳基，所述取代基独立地选自卤素、‑NO2、直链或支链C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、包含1‑4个氮原子的5‑6元杂芳基、‑CN、‑SO2NH2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基和alk‑X‑alk基团，其中X是O、S、SO、SO2且alk是C1‑6烷基；或包含1‑3个氮原子或其它杂原子如氧和硫的5‑6元杂芳基，和它们的组合；R2和R3独立地是氢或C1‑6烷基；R4和R5独立地是氢，‑CN，任选地被氨基、单‑或二‑(C1‑6烷基)氨基取代的C1‑6烷基，或任选地被5‑24元任选地稠合的杂环取代的C1‑6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1‑3个N、O、S杂原子且任选地被C1‑6烷基或C1‑6烷氧基取代；R6是C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基C1‑6烷基或芳基C1‑6烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.24 HU P11006461.一种用于治疗或预防性治疗由热激蛋白介导的障碍的由式(I)表示的化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药， 2.根据权利要求1所述的化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，其中所述热激蛋白选自Hsp-70和Hsp-25。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，其中所述热激蛋白介导的障碍选自神经变性疾病、癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病和皮肤障碍病症。4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，其中所述治疗进一步包括，施用至少一种治疗剂，所述至少一种治疗剂选自可用于治疗神经变性疾病、癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病或皮肤障碍的药剂。5.根据权利要求4所述的化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，其中所述治疗进一步包括，施用至少一种治疗剂，所述至少一种治疗剂选自可用于治疗癌性疾病的药剂。6.根据权利要求5所述的化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，其中所述治疗进一步包括，施用至少一种治疗剂，所述至少一种治疗剂选自由植物生物碱组成的可用于治疗癌性疾病的药剂。7.根据权利要求6所述的化合物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，其中所述治疗进一步包括，施用治疗有效量的长春新碱。8.一种用于治疗或预防性治疗由热激蛋白介导的障碍的药物和任选化妆品组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，和一种或多种药学上可接受的或化妆上可接受的载体和/或赋形剂。9.根据权利要求8所述的药物和任选化妆品组合物，其中所述障碍选自神经变性疾病、癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病和皮肤障碍病症。10.根据权利要求8或权利要求9所述的药物组合物，其中所述治疗进一步包括，施用至少一种治疗剂，所述至少一种治疗剂选自可用于治疗神经变性疾病、癌性疾病、代谢综合征、溶酶体贮积病或皮肤障碍的药剂。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述治疗进一步包括，施用至少一种治疗剂，所述至少一种治疗剂选自可用于治疗癌性疾病的药剂。12.根据权 利要求11所述的药物组合物，其中可用于治疗癌性疾病的治疗剂选自植物生物碱。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述可用于治疗癌性疾病的治疗剂是长春新碱。14.一种用于联合治疗中的式(I)化合物或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，其中所述联合治疗包括:与热处理同时地、单独地或顺序地给患者施用有效量的式(I)化合物或立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和它们的组合，以及它们的多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药。15.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是独立地任选地被I或2个卤素、卤代CV6烷基取代的苯基；R2和R3是CV6烷基；R4和R5独立地是任选地被氨基、单-或二 -((V6烷基)氨基取代的CV6烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的Cu烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、0、S杂原子且任选地被Cu烷基或Cu烷氧基取代；R6是CV6烷基。16.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被卤代-CV6烷基取代的苯基；R2和R3是CV6烷基；R4和R5独立地是任选地被单-或二- (Cu烷基)氨基取代的Cu烷基，或任选地被5-24元任选地稠合的杂环取代的CV6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1-3个N、O、S杂原子且任选地被CV6烷基或CV6烷氧基取代；R6是CV6烷基。17.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被氟-Cu烷基取代的苯基；R2和R3是CV6烷基；R4和R5独立地是任选地被二((V6烷基)氨基取代的C^6烷基，或任选地被5-12元任选地稠合的杂环取代的CV6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含I个另外的N杂原子且任选地被(；_6烷基或Cu烷氧基取代；R6是Cu烷基。18.一种选自以下的式⑴化合物: .1，2，6-三甲基-4-(4-氟苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； .1，2，6-三甲基-4-苯基-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； .1，2，6-三甲基-4-(4-甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二甲酯； .1，2，6-三甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二甲酯； .1，2，6-三甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； .1，2，6-三甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； .2，6- 二甲基-4- (4-三氟甲基苯基)-1, 4- 二氢吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯； .I, 2，6-三甲基-4-(4-(1-咪唑基)苯基)_1，4- 二氢吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯；.6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)_1，2- 二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)_1，4- 二氢吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯盐酸盐； .2-(2-二甲基氨基乙基)-1，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5- 二甲酸二甲酯盐酸盐； .1,2-二甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢吡啶-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·富洛普，L·威驰，Z·土耳其，B·潘客，I·霍尔瓦斯，G·巴洛格，S·伯纳斯，á·宏亚，
申请(专利权)人：里皮达特发展研究及咨询公司，
类型：发明
国别省市：匈牙利;HU