一种氨基吡啶类抗真菌化合物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域。本发明专利技术提供了一种氨基吡啶类抗真菌化合物---2-氨基-((5-N-取代胺甲基噻吩-2-基)甲基)烟酰胺类化合物及其盐类，其化学结构如式I所示，其中R代表苯基或取代苯基。本发明专利技术还提供了上述化合物的制备方法及其应用。本发明专利技术的化合物具有较强的抗真菌活性，且具有毒性低、抗菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物。

【技术实现步骤摘要】
一种氨基吡啶类抗真菌化合物及其制备与应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种氨基吡啶类抗真菌化合物及其制备与应用。
技术介绍
抗真菌药物是一类具有杀灭或抑制真菌生长、繁殖的药物的统称。自1939年，第一个抗真菌药物灰黄霉素发现以来，人类与真菌感染的斗争持续了 70多年，随着对真菌认识不断加深和药物研发技术的发展，出现大量不同结构和作用机制的抗真菌药物。临床上被广泛应用的抗真菌药物的作用机制主要有三种，以细胞色素P450酶系14 α去甲基化酶为靶点的三唑类(如氟康唑)，以细胞膜上的麦角固醇为靶点的多烯类(如两性霉素B)和以细胞壁上的β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶为靶点的棘白菌素类(如卡泊芬净)。考虑到真菌的高度耐药现象、两性霉素B的毒副作用和棘白菌素类的实用性不强等因素，因此研发最新作用机制以求更加安全、高效、低毒的抗真菌药物日趋迫切。细胞壁是真菌区别于哺乳动物细胞的最大特征，所以以真菌细胞壁成分为靶点的抗真菌药物一直是抗真菌药物研究领域的热点。细胞壁不仅对于真菌细胞维持自身正常的生理功能具有重要作用，而且是其侵袭宿主引起感染的主要工具。目前已知的毒力 因子包括粘附素、形态转换相关蛋白、侵袭素等都位于细胞壁上，而且基本都属于占细胞壁蛋白(Cell wall Protein, CffP)绝大多数(88%)的GP1-锚定蛋白(Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored proteins)。真菌细胞壁存在多个家族的GP1-锚定蛋白，它们不仅作为细胞壁的重要组成部分维持真菌细胞的正常生理功能，而且在形成侵袭性感染过程的(粘附、侵袭、形态转换、生物被膜形成等)多个环节起关键作用。虽然各个家族的GP1-锚定蛋白在结构上存在很大差异，但是它们具有相似的细胞内转运途径，即通过GPI锚(GPI，糖基化磷脂酰肌醇)转运至细胞膜，然后再转运至细胞壁，发挥生物学功能(参见文献[I]Tsukahara, K., Hata, K., Nakamoto, K., Sagane，K.，Watanabej N.A.，Kuromitsuj J.，Kaij J.，Tsuchiyaj Μ.，Ohbaj F.，Jigamij Y.，Yoshimatsu, K., and Nagasuj Τ.(2003)Medicinal genetics approach towards identifyingthe molecular target of a novel inhibitor of fungal cell wall assembly.Mol.Microbiol.48，1029.)。针对真菌GPI锚合成的生物过程设计药物，开发真菌细胞壁GP1-锚定蛋白抑制剂，不仅可以通过破坏真菌细胞壁的结构和功能发挥抗真菌作用，而且可以抑制真菌细胞的毒力(粘附、侵袭、形态转换、生物被膜形成等)阻断侵袭性感染的形成。由于GPI锚定蛋白是真菌类微生物细胞壁的主要部分，以此为靶点设计的药物很有可能对人体细胞没有副作用。Tsukahara等通过筛选化合物,发现化合物BIQ可以抑制细胞表面的GPI锚定蛋白的合成并且存在剂量依赖关系。以BIQ为母核进行构效关系的研究和改造，发现化合物E1210具有更好的抗真菌作用，活性更强，选择性也更高。化合物IOb只是研究E1210过程中发现的少数几个活性较好的化合物。而gepinacin是Catherine A.McLellan等通过高通量筛选发现的唯一一个有效的化合物，以MIC8tl这一指标来衡量，它的活性其实并不是很突出。但是也说明可以抑制GPI锚定蛋白合成的母核并不只有一个(参见文献[2]Watanabe, N.A., Miyazaki, M., Horii, Τ., Sagane, K., Tsukahara, K., and Hata, K.(2012)Ε1210, a new broad—spectrum antifungal, suppresses Candida albicans hyphal growththrough inhibition of glycosylphosphatidylinositol biosynthesis.Antimicrob.Agents Chemother.56, 960.； [2] Nakamoto, K., Tsukada, 1., Tanaka, K., Matsukura, M., Haneda, T., Inoue, S., Murai, N., Abe, S., Ueda, N., Miyazaki, M., ffatanabe, N., Asada, M.,Yoshimatsu, K., and Hata, K.(2010)Synthesis and evaluation of novel antifungalagents-quinoline and pyridine amide derivatives.Bioorg.Med.Chem.Lett.20, 4624.；[3]Catherine A.McLellan, Luke ffhitesell, Oliver D.King, Alex K.Lancaster, RalphMazitschek and Susan Lindquist.(2012)Inhibiting GPI Anchor Biosynthesis inFungi Stresses the Endoplasmic Reticulum and Enhances Immunogenicity.ACS Chem.Biol.2012，7，1520.)。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对真菌GPI锚合成的生物过程设计药物，开发真菌细胞壁GP1-锚定蛋白抑制剂，进而开发一种具有新型作用机制的抗真菌药物。本专利技术的主要技术方案是:所设计的药物主要是通过抑制GPI锚定蛋白合成过程中的肌醇乙酰化这一步，使GPI锚定蛋白的合成受到影响，继而达到抑制细胞壁的合成。本专利技术的第一方面，提供了一类氨基吡啶类化合物或其药理学上允许的盐，所述的氨基吡啶类化合物其化学结构如式I所示:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类氨基吡啶类化合物或其药理学上允许的盐，其特征在于，所述的氨基吡啶类化合物的化学结构如式I所示：式I中，R基团代表苯基或取代苯基，取代苯基中的取代基可位于苯环的各个位置，可以是单取代或多取代，取代基选自a、b或c：a.卤素，如F、Cl、Br、I；特别优选氟原子；b.1‑4个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、卤素取代的低级烷基、叔丁基；特别优选甲基；c.立体取代基或疏水性取代基，如异丙基、叔丁基；特别优选异丙基。

【技术特征摘要】
2014.03.10 CN 201410085682.01.一类氨基吡啶类化合物或其药理学上允许的盐，其特征在于，所述的氨基吡啶类化合物的化学结构如式I所示: 2.根据权利要求1所述的一类氨基吡啶类化合物或其药理学上允许的盐，其特征在于，所述的氨基吡啶类化合物为: 2-氨基-N-((5-((2-甲基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺、 2-氨基-N-((5-((3-甲基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺、 2-氨基-N-((5-((4-甲基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺、 2-氨基-N-((5-((2-氟苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺、 2-氨基-N-((5-((3-氟苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺、 2-氨基-N-((5-((4-氟苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺、 2-氨基-N-((5-((苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺、 2-氨基-N-((5-((3-氯苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺、 2-氨基-N-((5-((2-乙基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺、 2-氨基-N-((5-((3-乙基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺、 2-氨基-N-((5-((2-异丙基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺、 2-氨基-N-((5-((3-异丙基苯胺)甲基)噻吩-2-基)甲基)烟酰胺，或 2-氨基-N-((5-((2-氯苯胺)甲基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大志，姜远英，仰振球，倪廷峻弘，安毛毛，蔡瞻，李晏，田淑娟，臧成旭，谭善伦，接浩华，黄鑫，陈思敏，阎澜，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，烟台东诚生化股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31