6,8-双取代喹啉化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有如式I所示结构的6,8-双取代喹啉化合物及其药学上可接受的盐。本发明专利技术还公开了一种所述6,8-双取代喹啉化合物的制备方法，以抗老年痴呆药物Rivastigmine为先导化合物，骈合金属离子螯合片段8-羟基喹啉，得到一系列的6,8-双取代喹啉化合物。该方法具有原材料来源广泛、易于制备、方法操作简单、条件温和、易于控制、成本低、适于工业化生产等优点。本发明专利技术还公开了所述的6,8-双取代喹啉化合物及其药学上可接受的盐在治疗老年痴呆疾病方面的应用，该类新化合物不仅具有乙酰胆碱酯酶抑制活性和Aβ聚集抑制能力，其水解产物还具有金属离子螯合作用，可以从多个靶点对老年痴呆进行治疗，具有较好的抗老年痴呆应用前景。

【技术实现步骤摘要】
6, 8-双取代喹啉化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种喹啉的衍生物，具体涉及一种6，8-双取代喹啉化合物、药学上可接受的盐及制备方法和应用。
技术介绍
目前我国人口的老龄化问题日趋严重，《2011年度中国老龄事业发展统计公报》显示，截止2011年末,全国60岁及以上人口数量已达1.85亿，已经进入了老年型社会。其中，老年痴呆症等退行性疾病是老年人的常见病和多发病，其发病率65岁以上为8%，75岁以上为20%，到85岁以上则高达40%左右。目前老年痴呆的治疗尚无特效药物，主要的上市药物为五个乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)抑制剂和一个N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid, NMDA)受体拮抗剂。但其仅能延缓轻、中度AD病人的症状，难以遏制或逆转AD的病情发展。研究表明，AD的发病机制十分复杂，所以使用单一靶点药物不能有效控制或治愈。近年来，双靶点药物治疗为AD的新药研发提供了新的思路。由于双靶点药物通过对疾病的不同病理生理环节发挥作用，可以增强疗效，减少副作用。近年来，多靶点抗AD药物的研发已经取得了一定的成果，已经有多靶点药物进入了临床试验。比如进入临床II期研究的Ladostigil就具有AChE和MAO双重抑制活性。还有部分化合物也处于临床前研究阶段。如Kogen研究小组利用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀(fluoxetine)和AChE抑制剂利伐司替明中共有的甲乙胺结构进行骈合，得到新化合物I对AChE和SERT都有较高的抑制活性；Elsingh0rst等人通过含酰肼的连接链将三碘季铵酚与他克林连接，得到化合物2具有拮抗M2受体的能力，并且对AChE的抑制活性在纳摩尔水平。(中国药物化学杂志.2011，21:433-441.)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6,8‑双取代喹啉化合物，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：其中，R1或R2的结构式独立地为‑NR4R5；R4或R5独立地选自H、C1‑C4烷基、C1‑C4烯基、C1‑C4卤代烷基、C1‑C4氧杂烷基、C1‑C4氮杂烷基、芳基、烷芳基、烷氧基芳基、卤代芳基，或R4、R5与N构成五元、六元或七元环，所述的五元、六元或七元环为恶唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或高哌啶基或其取代物；R3独立地选自C1‑C10烷基、C1‑C10烯基、C1‑C10卤代烷基、C1‑C10氧杂烷基、C1‑C10氮杂烷基；X为氧或硫。

【技术特征摘要】
1.一种6，8-双取代喹啉化合物，其特征在于，结构如式I所示: 2.如权利要求1所述的6，8-双取代喹啉化合物，其特征在于，所述R4、R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或R4、R5与N构成五元、六元或七元环，所述的五元、六元或七元环为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或高哌啶基；R3独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、稀丙基。3.如权利要求1所述的6，8-双取代喹啉化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的6，8-双取代喹啉化合物选自: 6-[(1-甲基氨基)乙基]-8-甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1-甲基氨基)乙基]-8-二甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1-甲基氨基)乙基]-8-甲乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1-甲基氨基)乙基]-8-二乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1-甲基氨基)乙基]-8-{1-[0- -吗啉)甲酰基]氧基}喹啉 6-[(1-二甲氨基)乙基]-8-甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1-二甲氨基)乙基]-8-二甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1-二甲氨基)乙基]-8-甲乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1_ 二甲氨基)乙基]-8-二乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1_ 二甲氨基)乙基]_8-{1-[(1’ -吗啉)甲酰基]氧基}喹啉 6-[(1-甲乙氨基)乙基]-8-甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1-甲乙氨基)乙基]-8-二甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1-甲乙氨基)乙基]-8-甲乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1-甲乙氨基)乙基]-8-二乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1-甲乙氨基)乙基]_8-{1-[(1’ -吗啉)甲酰基]氧基}喹啉 6-[(1_ 二乙氨基)乙基]-8-甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1_ 二乙氨基)乙基]-8-二甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1_ 二乙氨基)乙基]-8-甲乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[(1-二乙氨基)乙基]-8-二乙氨基甲酰氧基喹啉6-[(l-二乙氨基)乙基]-8-{1-[(1’ -吗啉)甲酰基]氧基}喹啉 6-[1-(1’ -吗啉)乙基]-8-甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-0--吗啉)乙基]-8-二甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-0--吗啉)乙基]-8-甲乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-(1’-吗啉)乙基]-8-二乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-(1’ -吗啉)乙基]_8-{1-[(1’ -吗啉)甲酰基]氧基}喹啉 6-[1_(1’ -吡咯烷)乙基]-8-甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[1_(1’ -吡咯烷)乙基]-8-二甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[1_(1’ -吡咯烷)乙基]-8-甲乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[1_(1’ -吡咯烷)乙基]-8-二乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[1_(1’ -吡咯烷)乙基]-8-{1-[0- -吗啉)甲酰基]氧基}喹啉 6-[1-(1’ -哌啶)乙基]-8-甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-(1’ -哌啶)乙基]-8-二甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-(1’ -哌啶)乙基]-8-甲乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-(1’ -哌啶)乙基]-8-二乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-(1’ -哌啶)乙基]-8-{1-[0- -吗啉)甲酰基]氧基}喹啉 6-[1-(4’ -甲基哌嗪)乙基]-8-甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-(4’ -甲基哌嗪)乙基]-8-二甲氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-(4’ -甲基哌嗪)乙基]-8-甲乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-(4’ -甲基哌嗪)乙基]-8-二乙氨基甲酰氧基喹啉 6-[1-(4’ -甲基哌嗪)...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文海，沈正荣，杨叶伟，马臻，王尊元，
申请(专利权)人：浙江省医学科学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33