含有取代苄基的核苷磷酸酯前药及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药及其制备方法和用途。所述含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药为式(I)或式(II)所示的化合物或其异构体或可药用盐，它可用作各种核苷类似物，例如非环核苷、碳环核苷、呋喃环核苷等的前体药物，强化核苷类化合物的生物活性，从而应用于病毒感染及癌症的治疗。

【技术实现步骤摘要】
含有取代苄基的核苷磷酸酯前药及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，具体而言，涉及一种含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药及其制备方法和用途。
技术介绍
核苷类化合物是脱氧核糖核酸和核糖核酸，也即生物遗传基因DNA与RNA的结构单体，因而在所有生命体中皆有重要功能,并被广泛用于病毒感染和癌症的治疗。1960年代以来，许多生物活性的核苷类似物被用于治疗各种病毒感染，如疱疹，艾滋病，乙型和丙型肝炎。这些人工合成的核苷类似物、能够通过阻断病毒核酸链的生长，破坏病毒基因的复制，成为抗病毒药物(图1)。如图1所示，核苷必须首先分三步活化成三磷酸核苷，才能参与DNA或RNA的合成，进而表现出生理活性。当一个核苷类似物能够选择性打入病毒或癌细胞的遗传基因，阻止其核酸链复制繁殖，同时对宿主细胞基因无伤害(毒性)时，这个核苷类似物就可成为抗病毒或抗癌药物。三磷酸核苷本身由于携带多个负电荷、极性非常高，难以通过细胞壁而进入细胞内部，所以不能直接作为抗病毒药物使用。早期核苷类抗病毒药物的形式就是极性适中的核苷本身，它在进入细胞后在宿主细胞激酶(kinase)作用下分三步磷酰化，最终成为三磷酸核苷而发挥药效。近来随着磷酸酯类前药技术的进步，用化学的方法直接将单磷酸的低极性等价结构单元引入核苷分子中，使核苷磷酸酯前药在进入细胞内部后再释放出单磷酸核苷，而不必受核苷激酶的选择性限制。由此，核苷磷酸酯前药就成为了升级核苷类药物性能的流行方式。核苷前药的研究是当前一个热点，尤其磷酸酯类前药是一种最有效的升级核苷类药物的方式，也能够使得一些由于核苷激酶限制不能磷酰化的核苷表现出生物活性，文献报道的核苷的磷酸酯类前药之结构类型主要有七类(J.Am.Chem.Soc.,2004,126,5154-5163；WO2012094248，图2)。如图2所示，(2-1)-(2-5)等五种核苷前药均含有酯基，能在酯酶(包括磷脂酶)作用下水解，释放出单磷酸核苷。由于酯酶广泛分布于肠胃道、肝脏等消化系统，它们不具有非常强的肝靶向性。这类前药的杰出代表为McGuigan等专利技术的芳基氨基磷酸酯(2-5),是目前在核苷类化合物前药中应用最为广泛和成功的一个；核苷前药(2-6)和(2-7)含有取代苄基，它们只能在氧化酶(如细胞色素P450酶)的帮助下，氧化裂解脱去，释放出单磷酸核苷。由于P450酶系主要分布于肝脏，所以这些核苷前药主要在肝细胞内裂解释放，被称为肝靶向(HepDirect)前药。众所周知，McGuigan型核苷前药是英国科学家ChristopherMcGuigan于1990年代最先专利技术、并被不断完善了的芳基氨基磷酸酯结构单元(3-1，图3)，结构特点是它含有一个氨基酸酯的氨基参与形成的磷酰胺键P(O)-N，还有一个芳基酚参与形成的磷酯键P(O)-O-Ar。已证实McGuigan前药(3-1)的氨基酸酯键首先断裂释放出游离羧酸衍生物(3-2)，产生的羧基官能团能够催化酚基氧磷键水解，形成五元环磷酸酯衍生物(3-3)，随后释放出单核苷酸(3-4)，最终代谢生成能够参与核酸链聚合、具有生理活性的三核苷酸(3-6)。简而言之，McGuigan前药(3-1)在体内能够被酯酶激发而连续水解，代谢生成单核苷酸(3-4)，所以核苷前药(3-1)就成为了其单核苷酸(3-4)的等价物，它能够绕开选择性高、效率差的单核苷酸激酶催化下的单磷酸酯化反应，直接输送核苷的5′-单磷酯进入细胞并产生生物活性。其结果是McGuigan前药能使那些因无法磷酰化而失去生物活性的核苷重新具有生物活性，或者提高已知核苷药物的生物活性，但它代谢所产生的酚类有潜在的致癌毒性，此外其酯基容易被肠道内广泛分布的酯酶水解，而降低其生物利用度。实际上，McGuigan前药自专利技术之后，其芳基酚基磷酯结构单元P-O-Ar很少变化，各种取代芳基酚构成的氨基磷酸酯结构被大量研究且专利保护。然而，脂肪醇(包括苄醇)与氨基酸酯组合构成的氨基磷酸酯(4-1，图4)却大多无法成为其单核苷酸的等价物，也没有相关的专利报道。其原因在于脂肪醇磷酰化而构成的磷酯键P-O-R水解困难，在氨基酸酯水解释放出的羧酸衍生物(4-2)后，无法再水解形成五元环磷酸酯(4-3)，从而阻断了单核苷酸(4-4)的生成。Idenix公司最近专利公开了一种新型的脂肪醇-氨基酸酯组合而成的磷酸酯前药(4-5)。
技术实现思路
综合McGuigan前药和HepDirect前药的结构特点，将肝靶向前药结构中的取代苄基置换掉McGuigan前药中的芳环，本专利技术人设计出了含有取代苄基的磷酸酯前药(I)和前药(II),在此描述了它的结构特征、制备方法及用途。本专利技术的磷酸酯前药可以强化核苷类化合物的生物活性，升级其固有的抗病毒或抗癌活性。当核苷与这种新型含取代苄基的磷酸酯结合后，生成的前药对酯酶稳定，且其代谢产生的苯甲酸类化合物则相对较安全，有效地克服了McGuigan前药释放出毒性苯酚的缺陷。尤其是，本专利技术所描述的前药还具有显著的肝靶向作用，特别适合于开发治疗肝病，如肝癌和肝炎等的药物。本专利技术是通过以下技术方案来实现的。一方面，本专利技术提供一种含有取代苄基的新型核苷类似物磷酸酯前药，该前药为式(I)或式(II)所示的化合物或其异构体或可药用盐，如式(I)和式(II)所示，本专利技术的磷酸酯前药结构中至少含有一个取代苄基。式(I)中的磷酸酯官能团含有一个由适当取代的苄醇参与形成的磷酯键和一个由适当取代的α-氨基酸酯参与形成的磷酰胺键；式(II)中的磷酸酯官能团含有两个由相同或不同的取代苄醇参与形成的磷酯键。其中，R1与R1’各自独立，可以是卤素、羧基、硝基、酯基、酰氨基、C1-C8的直链或支链烷基、C1-C8的直链或支链烷氧基、C1-C8的胺基、C2-C8的直链或支链烯基、C2-C8的直链或支链炔基、C2-C8的酰基。R2和R3各自独立，可以为(取代)苯环、(取代)芳香基、(取代)苄基、C1-C12的直链或支链烷基、C3-C6的饱和或不饱和环烷基、C2-C8的直链或支链烯基、C2-C8的直链或支链炔基。Nucleoside是指各种核苷类似物，包括常见的呋喃环核苷、碳环核苷以及非环核苷，其具有以下结构通式：其中，X1可以不存在、或者是CH2或CHCH3。X2选自O、CH2、C＝CH2或CHCH3。X3可以不存在、或者是亚甲基CH2。T1、T2相互独立，可以是H和CH2R4，而R4为H、OH或F；T1、T2也可以互相键合在一起构成如下官能团：其中，R5、R6、R7、R8相互独立，可以是氢、羟基、卤素、氰基、叠氮、氨基或C1-C4的烷基、烯基、炔基或者C1-C4的烷氧基。Base是嘌呤或者嘧啶类碱基，或者其化学和代谢衍生物，其具有以下结构通式：其中，X4可以选自氢、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、甲基、氨基、乙烯基、2-溴代乙烯基、C1-8直链或支链烷基取代或者未取代乙炔基；X5、X6和X7各自独立，可以选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氨基。Z为氮、CH或者CX4，X4定义如前所述。优选地，式(I)为下式的化合物：其中，R1、R2、R3和Nucleoside的定义如前所述。优选地，式(I)为非环核苷替诺福韦的苄基氨基磷酸酯衍生物，即式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)或式(II)所示的化合物或其异构体或可药用盐，其中，R1与R1'各自独立地选自卤素、羧基、硝基、酯基、酰氨基、C1‑C8的直链或支链烷基、C1‑C8的烷氧基、C1‑C8的胺基、C2‑C8的直链或支链烯基、C2‑C8的直链或支链炔基、C2‑C8的酰基；R2和R3各自独立地选自苯环、取代苯环、芳香基、取代芳香基、苄基、取代苄基、C1‑C12的直链或支链烷基、C3‑C6的饱和或不饱和环烷基、C2‑C8的直链或支链烯基、C2‑C8的直链或支链炔基；Nucleoside具有以下结构通式：其中，X1不存在、或者是CH2或CH CH3；X2选自O、CH2、C＝CH2或CHCH3；X3不存在、或者是亚甲基CH2；T1、T2各自独立地选自H、CH2R4，其中R4为H、OH或F；或者T1、T2互相键合在一起构成如下官能团：其中，R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、叠氮、氨基、C1‑C4的烷基、烯基、炔基或C1‑C4的烷氧基；Base具有以下结构通式：其中，X4选自氢、卤素、羟基、甲基、氨基、乙烯基、2‑溴代乙烯基、C1‑8直链或支链烷基取代或者未取代乙炔基；X5、X6和X7各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1‑C4烷氧基或C1‑C4烷氨基；Z为氮、CH或者CX4，X4定义如前所述。...

【技术特征摘要】
2013.04.25 CN 201310146479.51.一种式(IV)所示的化合物或其异构体或可药用盐：其中，R1选自卤素、C1-C8的直链或支链烷基、C1-C8的烷氧基、C2-C8的直链或支链烯基和C2-C8的直链或支链炔基；R2和R3各自独立地选自苯环、苄基、C1-C12的直链或支链烷基、C3-C6的饱和或不饱和环烷基、C2-C8的直链或支链烯基、C2-C8的直链或支链炔基；其中，式(IV)所示的化合物或其异构体不包括以下化合物：其中，所述异构体包括互变异构体、顺反异构体、构象异构体和光学异构体。2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体或可药用盐，其特征在于，R1各自独立地选自卤素、C1-C8的直链或支链烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体或可药用盐，其特征在于，R2选自苄基或C1-C12的直链...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘沛，
申请(专利权)人：刘沛，
类型：发明
国别省市：河南;41