一种具有三吲哚结构的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及有机合成和药物领域，具体为一种如式（Ⅰ）结构的具有三吲哚结构的化合物。其中，R1、R2、R3和R4选自氢、卤族元素、烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基。该化合物可抑制多种癌细胞，在制备抗癌药物上有应用价值。制备方法为，以路易斯酸作为催化剂，催化α,β-不饱和亚胺与吲哚类化合物进行加成反应，过程更加简便易操作，反应速率快，收率高，反应后的反应混合液容易进行后处理，并且反应条件温和，可在室温下即进行很好的反应，符合产业和环保以及医药上的要求。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及有机合成和药物领域，具体为一种如式（Ⅰ）结构的具有三吲哚结构的化合物。其中，R1、R2、R3和R4选自氢、卤族元素、烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基。该化合物可抑制多种癌细胞，在制备抗癌药物上有应用价值。制备方法为，以路易斯酸作为催化剂，催化α,β-不饱和亚胺与吲哚类化合物进行加成反应，过程更加简便易操作，反应速率快，收率高，反应后的反应混合液容易进行后处理，并且反应条件温和，可在室温下即进行很好的反应，符合产业和环保以及医药上的要求。【专利说明】一种具有三吲哚结构的化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机合成和药物领域，具体为一种三吲哚结构化合物，合成方法是将α，β -不饱和亚胺、吲哚或其衍生物通过加成反应而获得，同时公开了该化合物产物在制备抗癌药物方面的应用。
技术介绍
在医药方面，癌症是一种多发病，死亡率较高，严重威胁人类生命健康，寻找新型结构且副作用小的小分子抑制剂显得十分重要。吲哚类化合物是一类重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性。近年来，其在抗癌方面的活性引起了人们的普遍关注。目前，SU11248(商品名:舒尼替尼)、长春碱(VLB，Vinblastine)、长春新碱(VCR，Vincristine)、长春地辛(VDS’ Vindesine)、长春瑞滨(VBR，Vinorelbine)、靛玉红等少量含吲哚结构的品种已上市投入使用，毒副作用小和选择性强等特点已凸现出吲哚类抗癌化合物的特殊效果。人们对于单吲哚类和双 吲哚类化合物的抗癌性研究一直没有停止。例如，2002年，Karali等报道了含硫脲结构的吲哚醌类席夫碱化合物，具有抗BT-549 (pGI5CI=6.4)、NC1-H23 CpGI50=6.1), IGROVl (pGI5Q=6.02)细胞增殖的作用(文献 =Karali N, Terzioglu N, GursoyA.Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of new5-bromo-3-substituted-hydrazono-lH-2-1ndolinones .Arch Pharm Med Chem, 2002，8:374-380)。2005 年，熊俭等报道了 3位接有苯酚的化合物对在1.0、0.1,0.01,0.0Olg / L时对S-180的抑制率分别为38.21%,34.56%,51.14%,44.25% (文献:熊俭，刘婧，姜凤超。3-取代-2-吲哚酮类化合物的合成与抗肿瘤活性研究。医药报导，2005，24(5):380-383)。2005年，Li等报道了 3-苯亚甲基吲哚啉-2-酮类化合物有抗增殖作用，其对PC-3、MCF-7，和MDA-MB-231细胞的1〇5(|分别为8.2、0.7、0.9 4]\1(文献:Li P K, Xiao Z L, Hu Z, et al.Conformationallyrestricted analogs of combretastatin A-4derived from SU5416.Bioorg MedChem Let, 2005，15:5382-5385)。2009年，徐桂清等设计合成了一系列吲哚I位皆有马来酰胺的化合物，从中筛选除了抗癌活性较好的化合物，其对SMMC-7721细胞的IC5tl值分别为2.07、1.70μΜ (文献:徐桂清，胡永州，张冲，等。吲哚马来酰亚胺类化合物的合成及其抗肿瘤活性.有机化学，2009，29 (6):916-923)。目前单吲哚类抗癌活性化合物的寻找主要集中在对吡咯环的修饰，而对苯环修饰的较少，其原因一方面在于吡咯环反应活性较高，较易得到产物，另一方面主要是先对苯环修饰后，吲哚成环较困难。双吲哚类化合物靛玉红是最早从青黛(Indigofera tintcoraL)中分离得到的吲哚啉酮类双吲哚化合物，目前临床用于对慢性粒细胞白血病的治疗，无明显骨髓抑制作用(文献:彭司勋.药物化学进展(4) ,北京:化学工业出版社，2005:5-10)。2009年，Kritsanida等合成了含肟基的靛玉红类衍生物，其对多种癌细胞和激酶有活性。其对KM12细胞的GI5tl为 0.77 μ M (文献:Kritsanida M, Magiatis P, Skaltsounis A L, et al.Synthesisand antiprolifrative activity of7-azaindirubin-3J-oxime, a7~Aza isostere of thenatural indirubin pharmacophore.J Nat Prod, 2009，72:2199-2202.)。2010 年，Choi等合成了系列5，5'取代的含肟基靛玉红类衍生物，从中筛选出活性较好的。其对CDK2的IC50 分别为 1.9、1.7 μ M(文献:Choi S J, Lee J E, Jeong S Y, et al.5.5，_Substitutedindirubin-30-oxime derivatives as potent dyeI in-dependent kinase inhibitorswith anticancer activity .J Med Chem，2010，53:3696-3706.)。双吲哚类抗癌化合物最初大多来源于天然源，其产生机制主要是生物体长期进化后对色氨酸的次生代谢产物。生物测试实验表明，双吲哚直接或间接以各种方式连接均能得到大量高活性的化合物。而对于具有三11引哚架构化合物的抗癌作用的研究报道较少，Gelliusin A从Gelliusi海绵分离得到了三聚吲哚化合物。生物活性测试表明Gelliusin A对KB、P-388、P-388-dox、HT_29和 NSCLCN-6 细胞的 IC5tl 值在 10 ~20μΜ (文献 =Bifulco G, Bruno I, Minale L, etal.( + )-Gelliusines A and B, Two Diastereomeric brominated tris-1ndole alkaloidsfrom a deep water new Caledonian marine sponge(gellius or orina sp.).J NatProd.1994，57 (9): 1294-1299.)。综上所述，目前的研究主要集中在单吲哚的1，2，3位引入芳香杂环、酰胺、席夫碱等官能团，双吲哚用吡唑、哌嗪、马来酰胺等杂环以不同的方式连接以及吲哚2，3位并咔唑等稠杂环类化合物。所以对于开发简便、环保、成本低的新方法合成具有三吲哚架构的化合物仍有必要，同时不断改进方法提高其IC5tl值，也是研究具有三吲哚架构化合物的重要发展方向。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种具有三吲哚架构的化合物，用简易的方法以α，β_不饱和亚胺与吲哚类化合物合成上述具有三吲哚架构的化合物，并将其用于制备抗癌药物。本专利技术技术方案为，一种具有三吲哚结构的化合物，结构通式如式(I )所示:【权利要求】1.一种具有三吲哚结构的化合物，其特征在于，结构式如(I )所示: 2.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有三吲哚结构的化合物，其特征在于，结构式如（Ⅰ）所示：其中，R1、R2、R3和R4选自氢、卤族元素、烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙智华，赵满平，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31