添加物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的季铵化以改善药物渗透性和溶解度制造技术

本发明专利技术涉及改善药物的渗透性和溶解性的方法，其基于添加化学改性的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其中化学改性为所存在的氨基烷基基团的一部分季铵化。

【技术实现步骤摘要】
添加物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的季铵化以改善药物渗透性和溶解度本分案申请是基于申请号为200880120805.2、申请日为2008年12月12日、专利技术名称为“添加物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的季铵化以改善药物渗透性和溶解度”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及改善药物渗透性和溶解度的策略，其基于添加经化学改性的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其中所述化学改性在于所存在的氨基烷基的一部分的季铵化。
技术介绍
许多药物的低生物利用度在药物配制剂中是重大问题。就一定的施用途径的生物利用度而言，决定性的是活性成分的溶解度和渗透性。在良好渗透性下低溶解度也可以导致低的生物利用度，如同在低渗透性下高溶解度一样。为了克服溶解度和渗透性的问题，实行了很多策略。例如在肠道内物质的渗透性可以通过使用特定助剂提高。这些助剂是例如壳聚糖和癸酸纳。在此认为，这些物质主要影响细胞旁路转运（CurrentDrugDelivery,2005,2,9-22）。但也可考虑其对跨细胞转运的积极影响。对于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E（Pharmacopeiajaponica;以“碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物（Basicbutylatedmethacrylatecopolymer）”列于欧洲药典中）而言可以显示，在与四环素同时口服给予时，四环素的AUC（"曲线下面积（Areaunderthecurve）"=被身体吸收的药物总量的量度）升高（EP1302201A1）。此外，EudragitE100，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E商购可得的形式（公司），可以减少阳离子活性物质与粘液或胆酸的络合（Takemura,ControlledReleaseSociety32ndAnnualMeetingandExposition;EP1302201A1;Macromol.Biosci.,2005,5,207-213）。此外，Alasino等人可以证明，载有阿霉素的脂质体在EudragitE100存在时较EudragitE100不存在时在不改变脂质体大小的情况下释放更多的活性物质（Macromol.Biosci.,2005,5,207-213）。这说明了EudragitE100改变脂质膜渗透性的作用。关于EudragitE100能增加生物利用度的作用原理还未明确研究。可能的原理是胆酸的结合，阻止药物结合于粘液以及EudragitE100与细胞膜的相互作用或紧密连接。附图1显示甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E在文献中通用的表示方式（EudragitE）。由此显见，它是统计三元共聚物而非三元嵌段共聚物，即，m、n和o的值可变。欧洲专利EP1302201A1描述了甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E与酸组合使用。所述化合物在[0052]段落中更明确地指定为EudragitE。酸的添加是必不可少的，因为该化合物在pH值大于5.5时难溶解，而它在不溶解的状态是无效的。
技术实现思路
本专利技术的任务是将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E这样化学改性，使得其溶解度在没有添加其他物质如酸的情况下，在pH值大于5.5时显著增加。本专利技术的另一个任务是这种化学改性不限制甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E改善渗透性的作用。此外这种经改性的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E是无毒性的，且其应该有时间和成本有利地制备。本专利技术的任务通过特征在于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的氨基烷基的一部分的季铵化而实现。具体地，本专利技术提供以下技术方案：第1项、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其特征在于，一部分氨基烷基基团是季铵化的。第2项、根据第1项的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其中所述的季铵化的氨基烷基的份额基于氨基烷基总数计大于10%，优选大于20%。第3项、根据第1或2项的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其具有结构式其中m表示甲基丙烯酸丁酯基团的总数，n表示氨基烷基的总数，o表示甲基丙烯酸甲酯基团的总数，和q表示季铵化的氨基烷基基团的总数。第4项、根据第1至3项之一的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的制备方法，其特征在于，所述季铵化通过与甲基卤或硫酸二甲酯反应而进行。第5项、根据第4项的方法，特征在于所述甲基卤选自包括甲基碘、甲基溴、甲基氯的组，优选甲基碘。第6项、根据第4或5项的方法，特征在于使用甲醇作为溶剂。第7项、根据第1至3项之一的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的用途，其用于改善药物的渗透性和溶解度。第8项、根据第7项的用途，其中所述共聚物与所述药物一起施用。第9项、药物配制剂，其包含一种或多种药物和根据第1至3项之一的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。优选所述季铵化的氨基烷基占氨基烷基总量的10%以上，优选20%以上。然而季铵化度始终低于100%。在优选的实施方式中，所述甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E具有结构式：其中m表示甲基丙烯酸丁酯基团的总数，n表示氨基烷基基团的总数，o表示甲基丙烯酸甲酯基团的总数，和q表示季铵化的氨基烷基基团的总数。本专利技术的任务同样通过以上表征的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的制备方法完成，其中所述季铵化通过与甲基卤或硫酸二甲酯的反应完成。在优选的实施方式中，所述甲基卤选自包括甲基碘、甲基溴、甲基氯的组，优选甲基碘。优选甲醇作为溶剂应用于该方法。此外，本专利技术还涉及以上表征的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E用以改善药物渗透性和溶解度的用途。在优选的实施方式中，所述共聚物与所述药物一起给药。本专利技术的任务也通过包含一种或多种药物和以上表征的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的药物配制剂完成。专利技术人惊讶地发现，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的季铵化衍生物（季铵化度>20%）能够暂时提高具有低渗透性的物质的渗透，而不会不可逆地损害单层的屏障功能。与用没有季铵化的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E相比，提高比率至少是同样高，有时明显更高。季铵化的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E有时显著更高的改善渗透性的作用起初并没有预料到，因为由带电荷的分子已知的是，与其不带电荷的结构相似物相比，由于其降低的脂溶性而具有较低的通过上皮细胞和内皮细胞（Endothelien）的渗透系数。可以以一对物质东莨菪碱和N-丁基东莨菪碱为例。最后提到的化合物是季铵化合物（带永久正电荷），其仅显示低的肠内吸收率且几乎不通过血脑屏障。这是由于不足的脂溶性以及分子与生物膜之间的相互作用。此外，可以表明，作为单层通透性量度的跨膜电阻（TEER）在细胞与季铵化共聚物在pH7.4下孵育时下降，而这一点不适用于原始的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。这可以总结为季铵化衍生物非pH依赖性的溶解度和作用。因此，对比EP1302201A1的教导，本专利技术不需要酸的加入。由此对于口服给药而言提供优点，因为肠内pH视位置而定介于5.5和7.4。该性质使得能够在有机体内改善低渗透性药物的渗透，因此使其能够作为药物被研制和应用。对几乎所有施用方法都可考虑使用根据本专利技术的作为生物利用度改善剂的物质。其可以涉及溶液、悬浮液、乳液、插入物（Inserte）或其它适合的药物形式。此外，本专利技术可以用于需要克服吸收障碍的口服、皮肤、口腔、直肠、鼻腔或任何其它施用方法，以使能够实现药物局部或全身的效果。如此可考虑例如用于眼科的目的，即应用于眼睛。在这种情况下，所述物质可以改善特定药物通过角膜的渗透本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其特征在于，一部分氨基烷基基团是季铵化的，并且所述的季铵化的氨基烷基的份额基于氨基烷基总数计大于10%。

【技术特征摘要】
2007.12.13 DE 102007060175.31.甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其特征在于，一部分氨基烷基基团是季铵化的，并且所述的季铵化的氨基烷基的份额基于氨基烷基总数计大于20％。2.根据权利要求1的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，其特征在于所述共聚物E具有结构式其中m表示甲基丙烯酸丁酯基团的总数，n表示氨基烷基的总数，o表示甲基丙烯酸甲酯基团的总数，和q表示季铵化的氨基烷基基团的总数。3.制备根据权利要求1或2的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的方法，其特征在于，所述季铵化通过与甲基卤或硫酸二甲酯反应而进行。4.根据权利要求3的方法，其特征在于所述甲基卤选自包括甲基碘、甲基溴、甲基氯的组。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：P·朗古斯，S·戈鲁贝，H·弗雷，B·奥波梅尔，
申请(专利权)人：赢创罗姆有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE