添加物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物Ｅ的季铵化以改善药物渗透性和溶解度制造技术

本发明专利技术涉及改善药物的渗透性和溶解性的方法，其基于添加化学改性的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物Ｅ，其中化学改性为所存在的氨基烷基基团的一部分季铵化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】添加物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的季铵化以改善药物渗透性和溶解度本专利技术涉及改善药物渗透性和溶解度的策略，其基于添加经化学改性的甲基丙烯 酸氨基烷基酯共聚物E，其中所述化学改性在于所存在的氨基烷基的一部分的季铵化。许多药物的低生物利用度在药物配制剂中是重大问题。就一定的施用途径的生物 利用度而言，决定性的是活性成分的溶解度和渗透性。在良好渗透性下低溶解度也可以导 致低的生物利用度，如同在低渗透性下高溶解度一样。为了克服溶解度和渗透性的问题，实 行了很多策略。例如在肠道内物质的渗透性可以通过使用特定助剂提高。这些助剂是例如壳聚糖 和癸酸纳。在此认为，这些物质主要影响细胞旁路转运(Current Drug Delivery, 2005, 2, 9-22)。但也可考虑其对跨细胞转运的积极影响。对于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E (Pharmacopeia Japonica ；以“碱性丁基化 甲基丙烯酸酯共聚物(Basic butylated methacrylatecopolymer) ”列于欧洲药典中)而 言可以显示，在与四环素同时口服给予时，四环素的AUC("曲线下面积(Area under the curve)”=被身体吸收的药物总量的量度)升高(EP 1302201 A1)。此外，EudragitE 100， 甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物e商购可得的形式(R6hm公司)，可以减少阳离子活性物质(Takemura,Controlled Release Society 32nd Annual Meeting and Exposition ；EP 1302201 A1 ;Macromol. Biosci.，2005，5，207—213)。此夕卜，Alasino 等人 可以证明，载有阿霉素的脂质体在Eudragit E 100存在时较Eudragit E 100不存在时在 不改变脂质体大小的情况下释放更多的活性物质(Macromol. Biosci.，2005，5，207-213)。 这说明了 Eudragit E 100改变脂质膜渗透性的作用。关于Eudragit E 100能增加生物 利用度的作用原理还未明确研究。可能的原理是胆酸的结合，阻止药物结合于粘液以及 Eudragit E 100与细胞膜的相互作用或紧密连接。附附图说明图1显示甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E在文献中通用的表示方式(Eudragit E)。由此显见，它是统计三元共聚物而非三元嵌段共聚物，S卩，m、n和o的值可变。欧洲专利EP 1302201 A1描述了甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E与酸组合使用。 所述化合物在W052]段落中更明确地指定为EudragitE。酸的添加是必不可少的，因为该 化合物在PH值大于5. 5时难溶解，而它在不溶解的状态是无效的。本专利技术的任务是将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E这样化学改性，使得其溶解度 在没有添加其他物质如酸的情况下，在PH值大于5. 5时显著增加。本专利技术的另一个任务是 这种化学改性不限制甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E改善渗透性的作用。此外这种经改性 的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E是无毒性的，且其应该有时间和成本有利地制备。本专利技术的任务通过特征在于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的氨基烷基的一部 分的季铵化而实现。优选所述季铵化的氨基烷基占氨基烷基总量的10%以上，优选20%以上。然而季 铵化度始终低于100%。在优选的实施方式中，所述甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E具有结构式 其中m表示甲基丙烯酸丁酯基团的总数，n表示氨基烷基基团的总数，o表示甲基丙烯酸甲酯基团的总数，和q表示季铵化的氨基烷基基团的总数。本专利技术的任务同样通过以上表征的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的制备方法 完成，其中所述季铵化通过与甲基卤或硫酸二甲酯的反应完成。在优选的实施方式中，所述甲基卤选自包括甲基碘、甲基溴、甲基氯的组，优选甲基碘。优选甲醇作为溶剂应用于该方法。此外，本专利技术还涉及以上表征的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E用以改善药物渗 透性和溶解度的用途。在优选的实施方式中，所述共聚物与所述药物一起给药。本专利技术的任务也通过包含一种或多种药物和以上表征的甲基丙烯酸氨基烷基酯 共聚物E的药物配制剂完成。专利技术人惊讶地发现，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的季铵化衍生物(季铵化度 > 20% )能够暂时提高具有低渗透性的物质的渗透，而不会不可逆地损害单层的屏障功 能。与用没有季铵化的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E相比，提高比率至少是同样高，有时 明显更高。季铵化的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E有时显著更高的改善渗透性的作用起 初并没有预料到，因为由带电荷的分子已知的是，与其不带电荷的结构相似物相比，由于其 降低的脂溶性而具有较低的通过上皮细胞和内皮细胞(Endothelien)的渗透系数。可以以 一对物质东莨菪碱和N-丁基东莨菪碱为例。最后提到的化合物是季铵化合物(带永久正 电荷)，其仅显示低的肠内吸收率且几乎不通过血脑屏障。这是由于不足的脂溶性以及分子 与生物膜之间的相互作用。此外，可以表明，作为单层通透性量度的跨膜电阻(TEER)在细胞与季铵化共聚物 在pH7. 4下孵育时下降，而这一点不适用于原始的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。这可以 总结为季铵化衍生物非PH依赖性的溶解度和作用。因此，对比EP 1302201 A1的教导，本 专利技术不需要酸的加入。由此对于口服给药而言提供优点，因为肠内PH视位置而定介于5. 5 和7. 4。该性质使得能够在有机体内改善低渗透性药物的渗透，因此使其能够作为药物被研制和应用。对几乎所有施用方法都可考虑使用根据本专利技术的作为生物利用度改善剂的物质。 其可以涉及溶液、悬浮液、乳液、插入物(Inserte)或其它适合的药物形式。此外，本专利技术可 以用于需要克服吸收障碍的口服、皮肤、口腔、直肠、鼻腔或任何其它施用方法，以使能够实 现药物局部或全身的效果。如此可考虑例如用于眼科的目的，即应用于眼睛。在这种情况 下，所述物质可以改善特定药物通过角膜的渗透。根据本专利技术用于季铵化衍生物制备(即使大规模的)的方法是容易实施的且时间 和成本有利的。紅术语“渗透性”(=通透性)，如本文使用的，理解为是指物质例如药物通过细胞 膜，特别是上皮细胞膜的扩散。术语“细胞渗透性”或“上皮细胞渗透性”可以同义地使用。术语“季铵化度”表示季铵氮原子(或季铵化的氨基烷基)的份额，基于在所给出 甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E量中的氮原子(氨基烷基)总数计。术语“药物”表示物质和物质的制剂，其是经确定用于人体或动物体上或体内的， 以便-治愈、缓解、预防或辨别疾病、痛苦、身体伤害或疾病的不适，-避开、清除或无害处理病原体、寄生物或外源物质，-辨别或影响身体状况或功能或者精神状况和-替代人体或动物体生产的活性成分或体液。术语“生物利用度”表示对在全身循环(特别是血液循环中)不变地供使用的物 质份额的药理学量度。它说明物质(药物)多快和在什么范围内地被吸收和在作用位置被 利用。"Eudragit E 100” ( R6hm公司)是甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E (别名聚 (甲基丙烯酸丁酯，(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)和“碱性丁基 化的本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物Ｅ，其特征在于，一部分氨基烷基基团是季铵化的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P朗古斯，S戈鲁贝，H弗雷，B奥波梅尔，
申请(专利权)人：赢创罗姆有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]