一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法技术

本发明专利技术公开了一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，属于药物合成领域，由下述步骤制成：（1）制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、四氢呋喃、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯投入反应釜中在催化剂催化下反应得到，HPLC监控反应终点；（2）制备式(Ⅲ)化合物：将溶入式(Ⅱ)化合物的四氢呋喃溶液滴加到无机碱水溶液中进行皂化反应，HPLC中控，经减压蒸馏、过滤，盐酸调节PH值后，加入氯化锶水溶液，得到雷尼酸锶粗品，纯度大于99.7%，单杂小于0.1%，总杂小于0.5%，干燥得到目标成品。本发明专利技术制备的雷尼酸锶，HPLC中控反应，确定最佳反应时间，减少精制纯化步骤，其工艺简单，易于控制，产品纯度高，废液少，能耗低，成本较低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法
本专利技术涉及一种雷尼酸锶的制备方法，具体涉及一种适合工业化生产的用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，属于药物合成领域。
技术介绍
雷尼酸锶是由法国（servier）公司研制的，于2004年11月15日首次在爱尔兰上市的治疗骨质疏松的药物，它对骨具有双重作用，即抑制骨吸收和促进骨生长。由于雷尼酸锶的服用剂量较大，对其成本的控制具有现实意义。雷尼酸锶的化学名为5-[双(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶，其化学结构式为：目前，生产高纯度的雷尼酸锶主要经过精制纯化步骤实现，但由于雷尼酸锶几乎不溶于一般的无机或有机溶剂，其重结晶或提纯困难，会产生大量的废液，产品成本较高。EP0415850中描述了雷尼酸锶盐、其制备方法及其治疗用途，公开了三种制备雷尼酸锶及四水化合物、七水化合物和八水化合物的方法。其纯化方法有两种：一是雷奈酸钠通过离子交换树脂，再减压蒸馏得雷奈酸后采用有机溶剂和水析晶的方法，该纯化方法周期太长且会产生大量的废水，不适合工业化生产；二是反应结束后，通过减压去除大部分的水，再用大量的乙醇结晶，但在工业中，减蒸水是能耗高、时间长的操作，同时在操作过程中容易产生新的杂质，其产品的收率低，且质量不能得到保证。中国专利CN102321068A公开了一种雷尼酸锶的制备方法，该方法制备过程中需要多次析晶提纯，产生大量废水废液，生产周期长、能耗高、产率低。中国专利CN102367247A公开了一种高纯度制备稳定性雷尼酸锶的方法，该方法产品纯度高，但是工艺步骤繁琐，反应时间长，后续过程需要精制纯化，产生大量废水废液，收率低。专利CN200610165388.6公开了一种采用HPLC法分析雷尼酸锶原料及其制剂的方法，该方法可以准确测定雷尼酸锶原料及其制剂的含量，指示雷尼酸锶及其制剂的稳定性，准确度高。专利CN102367247公开了HPLC在雷尼酸锶成品检测方面的应用。但是，将HPLC引入雷尼酸锶的制备过程，对雷尼酸锶制备过程中的产品质量进行监控，还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单，易于控制，收率高，成本低的用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案实现：一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，包括如下步骤：（1）制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、四氢呋喃、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯投入反应釜中在催化剂催化下反应，升温至回流，中控检测，反应结束，经过滤，减压蒸馏，乙醇冰浴打浆，过滤，用乙醇冲洗滤饼，烘干得到式(Ⅱ)化合物；(Ⅰ)(Ⅱ)（2）制备式(Ⅲ)化合物：将式(Ⅱ)化合物溶入四氢呋喃溶液，滴加到无机碱水溶液中进行皂化反应，HPLC中控，经减压蒸馏、过滤，盐酸调节PH值后，加入氯化锶水溶液，得到式(Ⅲ)雷尼酸锶粗品，干燥得到目标成品。(Ⅲ)所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、无水碳酸钾和溴乙酸乙酯的摩尔比1.0:3.5-4.5:3-5。所述步骤(1)中的催化剂为四丁基溴化铵、冠醚、KF/Al2O3，原料和催化剂的质量比为1:0.008-0.025。所述步骤(1)的反应温度为50-90℃。所述步骤(1)中乙醇低温打浆，温度为0-10℃，时间为3-5h。所述步骤(2)在无机碱水溶液中水解先降温至20-30℃，然后升温至回流，反应终点HPLC监控。所述步骤(2)中所述无机碱水溶液为由纯化水配制的氢氧化钠溶液。所述步骤(2)的无机碱水溶液中氢氧化钠和纯化水的质量比为1:18-25。所述步骤(2)稀盐酸调节PH至8.5-9。所述步骤(2)常温搅拌析晶0.5-1h后升温至回流。所述HPLC:色谱柱:十八烷基键合硅胶为填充剂，流动相:乙腈-水(75:25)，PH3.0，流速:1.0ml/min，检测波长:237nm，进样体积:10μl。本专利技术的有益效果：将HPLC应用到雷尼酸锶制备过程的质量控制中，优化了工艺流程和参数，得到的产品化学纯度高且相对稳定，减少了后续纯化分离步骤，没有大量废水废液产生，其有机溶剂经过处理可回收套用，整个生产工艺简单，易于操作，制备的成品收率高，成本低，易于工业化生产。产品纯度大于99.7%，单杂<0.1%，总杂<0.5%，收率为90-92%。附图说明图1为实施例1第一步反应终点HPLC中控图。图2为实施例1式(Ⅱ)化合物产品HPLC纯度检测图。图3为实施例1第二步反应终点HPLC中控图。图4为实施例1成品式(Ⅲ)化合物的HPLC纯度检测图。图5为实施例2第一步反应终点HPLC中控图。图6为实施例2式(Ⅱ)化合物产品HPLC纯度检测图。图7为实施例2第二步反应终点HPLC中控图。图8为实施例2成品式(Ⅲ)化合物的HPLC纯度检测图。图9为实施例3第一步反应终点HPLC中控图。图10为实施例3式(Ⅱ)化合物产品HPLC纯度检测图。图11为实施例3第二步反应终点HPLC中控图。图12为实施例3成品式(Ⅲ)化合物的HPLC纯度检测图。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明了，本专利技术采用如下具体实施例对本专利技术的技术方案作详细说明。实施例1（1）在500mL四口烧瓶中加入式(Ⅰ)化合物25g,四氢呋喃300mL，无水碳酸钾48g，溴乙酸乙酯58g，冠醚0.5g，升温至回流，中控检测（图1为反应终点HPLC中控图），反应约3h结束，过滤，滤液减压蒸馏，结束后加100mL乙醇冰浴打浆3-4h，滤饼用冰乙醇冲洗。放入45℃烘箱，烘干，得到式(Ⅱ)化合物36g，收率为90%,纯度为99.84%，图2为式(Ⅱ)化合物HPLC纯度检测图。（2）在500mL四口烧瓶中加入式(Ⅱ)化合物25g，四氢呋喃215mL，溶解降温至5℃。将9.7g氢氧化钠溶于190mL纯化水中，冷却至10℃加入四口烧瓶中。升温至回流，中控检测（图3为反应终点HPLC中控图）反应约1-2h结束。减压蒸馏，调PH值为8.5-9，加入氯化锶水溶液(氯化锶38g、纯化水100mL)常温搅拌析晶0.5-1h，后升温至回流，过滤，用纯化水以及乙醇冲洗滤饼，放入45℃烘箱，烘干，得到式(Ⅲ)雷尼酸锶成品30.5g，收率为85%,纯度为99.82%，单个最大杂质：0.06%，图4为成品HPLC纯度检测图。实施例2（1）在1000mL四口烧瓶中加入式(Ⅰ)化合物50g,四氢呋喃600mL，碳酸钾96g，溴乙酸乙酯118g，冠醚1.0g，升温至回流，HPLC中控(图5为反应终点HPLC中控图），反应约3h结束，过滤，滤液减压蒸馏，结束后加200mL乙醇冰浴打浆3-4h，滤饼用冰乙醇冲洗。放入45℃烘箱，烘干,得到式(Ⅱ)化合物72g，收率为90%,纯度为99.92%，图6为式(Ⅱ)化合物的HPLC纯度检测图。（2）在1000mL四口烧瓶中加入式(Ⅱ)化合物50g,四氢呋喃430mL，溶解降温至10℃。将19.4g氢氧化钠溶于360mL纯化水中，冷却至10℃加入四口烧瓶中。升温至回流，中控检测（图7为反应终点HPLC中控图）约2-3h反应结束。减压蒸馏，调PH值为8.5-9，加入氯化锶水溶液(氯化锶76g、纯化水368.6mL)常温搅拌析晶0.5-1h，后升温至回流，过滤，用纯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、四氢呋喃、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯投入反应釜中在催化剂催化下反应，升温至回流，中控检测，反应结束，经过滤，减压蒸馏，乙醇冰浴打浆，过滤，用乙醇冲洗滤饼，烘干得到式(Ⅱ)化合物；(Ⅰ)(Ⅱ)（2）制备式(Ⅲ)化合物：将式(Ⅱ)化合物溶入四氢呋喃溶液，滴加到无机碱水溶液中进行皂化反应，HPLC中控，经减压蒸馏、过滤，盐酸调节PH值后，加入氯化锶水溶液，得到式(Ⅲ)雷尼酸锶粗品，干燥得到目标成品。(Ⅲ)

【技术特征摘要】
1.一种用HPLC法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、四氢呋喃、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯投入反应釜中在催化剂催化下反应，升温至回流，中控检测，反应结束，经过滤，减压蒸馏，乙醇冰浴打浆，过滤，用乙醇冲洗滤饼，烘干得到式(Ⅱ)化合物；(Ⅰ)(Ⅱ)（2）制备式(Ⅲ)化合物：将式(Ⅱ)化合物溶入四氢呋喃溶液，滴加到无机碱水溶液中进行皂化反应，HPLC中控，经减压蒸馏、过滤，盐酸调节pH值后，加入氯化锶水溶液，得到式(Ⅲ)雷尼酸锶粗品，干燥得到目标成品；(Ⅲ)所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、无水碳酸钾和溴乙酸乙酯的摩尔比1.0:3.5-4.5:3-5；所述步骤(1)中的催化剂为冠...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱春林，滕飞，顾建波，李淑芬，周莉莉，
申请(专利权)人：精华制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：