辛伐他汀铵盐制造技术

本发明专利技术公开了一种辛伐他汀铵盐，其制备方法包括如下步骤：1）将辛伐他汀酸溶解在良性溶剂中，搅拌；2）通入氨气，检测pH值为7时停止通氨气，搅拌；3）加热浓缩，待有晶体析出时停止加热，搅拌；4）过滤，并用与步骤1）中相同的良性溶剂洗晶，得湿品；5）真空干燥的辛伐他汀铵盐。本发明专利技术所提供的辛伐他汀铵盐由于先将辛伐他汀酸溶解在良性溶剂中，然后通入氨气，检测pH值为7即可，所以具有如下优点：1、反应时间短、操作简单；2、反应完全，且反应无环合等副反应，通过浓缩结晶，残留在溶剂中的产物少，反应收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种他汀类药物铵盐的制备方法，特别设计一种辛伐他汀铵盐。 
技术介绍
辛伐他汀是美国默克公司开发的一种以洛伐他汀为原料半合成制成的HMG-CoA还原酶抑制剂，该产品于1988年上市，1991年12月获得美国FDA批准，临床上主要用于治疗原发生高胆固醇血脂、高甘油三脂血症及其他血脂异常。在体内活性是普伐他汀的四倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管在形成术的危险。目前国际生产辛伐他汀的工艺主要采用以下几条路线： 1）、加拿大专利CA1199322记载：先将洛伐他汀用氢氧化锂水解，得到三醇酸，再内酯化得到内醇化合物，然后选择性的硅烷保护4-位羟基，再用2,2-二甲基-丁酰氯和其反应，最后脱去硅烷保护基得到辛伐他汀。 2）、美国专利US4582915记载：用洛伐他汀和氢氧化钾反应得到洛伐他汀酸的钾盐，再用正丁基锂和碘甲烷与上述钾盐反应，在其侧链上甲基化得到辛伐他汀。 3）加拿大专利CA1287063记载：将洛伐他汀与正丁基铵反应得到胺盐，再用硅烷保护4-位的羟基，再用碘甲烷和碱与其反应，最后脱去硅烷保护内酯化得到辛伐他汀。 上述三条路线在生产运用中都存在不足之处，主要是以下几点：①第一条路线由于第一步高温水解时间较长（大约需要56个小时），导致副反应增多，其总收率较低（40%左右）。②第二条路线，由于不水解存在较大空间位阻的侧 链，只使内酯开环，故副反应较少，但存在甲基化不完全的问题，总收率也不理想。③第三条路线，为了解决第二条路线存在的甲基化不完全的问题，该专利用吡咯烷锂作为强碱来催化，该方法可使甲基化收率大于99%以上，但存在与第二条工艺相同的问题：a，用正丁基锂反应，该化合物非常危险，使得生产存在较大的安全隐患；b，在甲基化反应体系中存在THF、正乙烷、吡咯烷等多种溶媒，使得溶剂难以回收，生产较大的环境危害；c，从整条线路来说，由于用了许多价格昂贵的试剂，使得总生产成本较高；d，最后一步环合用了甲苯作为溶剂，使得甲苯残留远大于ICH规定的界限吗，也影响了该品种的推广和应用。 加拿大专利CA1287063的合成工艺路线可以采用如下过程表示： 即先利用辛伐他汀酸制备辛伐他汀的铵盐然后经过环合反应得到辛伐他汀。其中，制备胺盐的具体过程为：向辛伐他汀酸的乙酸乙酯溶液中加入甲醇，控温在25～30℃，按1:3滴加浓氨水甲醇溶液，析出晶体后，静置30分钟，继续滴加浓氨水甲醇溶液，浓氨水甲醇溶液加完后，1小时内降温至-10℃，在-10℃温度下100rpm搅拌2小时，过滤，用3:5乙酸乙酯甲醇溶液洗晶，40℃真空干燥2小时，得辛伐他汀铵盐。 在国内生产辛伐他汀的工艺有部分是采用该专利的合成路线，但是在上述铵盐制备时，该步的收率很低，且操作复杂，主要原因是在滴加氨水时辛伐他 汀酸有部分环合，不能全部成铵盐；同时是在醇水里结晶析出，铵盐析出不完全；另外该步反应采用乙酸乙酯、乙醇和水的混合溶剂，溶剂无法回收，没有成本优势和不利于环境保护。 
技术实现思路
本专利技术的目在于，提供一种辛伐他汀铵盐，解决现有技术中铵盐制备环节产率低下的问题。 本专利技术的辛伐他汀铵盐，其制备方法包括如下步骤： 1）、将辛伐他汀酸溶解在良性溶剂中，搅拌； 2）、通入氨气，检测PH值为7时停止通氨气，搅拌； 3）、加热浓缩，待有晶体析出时停止加热，搅拌； 4）、过滤，并用与步骤1）中相同的良性溶剂洗晶，得湿品； 5）、真空干燥的辛伐他汀铵盐； 在上述步骤1）、4）中良性溶剂为碳链为1——5的醇类溶剂、DMF、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种。 在上述步骤1）、2）、3）中搅拌都是在16℃-20℃下进行。 在上述步骤3）中浓缩为减压浓缩。 在上述步骤5）中干燥的温度为55℃-60℃。 综上所述，本专利技术所提供的辛伐他汀铵盐由于先将辛伐他汀酸溶解在良性溶剂中，然后通入氨气，检测PH值为7即可，所以具有如下优点： 1、反应时间短、操作简单； 2、反应完全，且反应无环合等副反应，通过浓缩结晶，残留在溶剂中的产物少，反应收率高。 具体实施方式实施例一 将辛伐他汀酸（式1所示化合物）8g溶解在120ml甲醇溶液中，20℃下200rpm搅拌，通入氨气约5分钟，检测PH值为7时，停止通氨气，搅拌10min，待稳定后搅拌半小时，35℃减压浓缩，有晶体吸出后停止浓缩，20℃下搅拌2小时，过滤，用甲醇溶液洗晶。得白色湿品10.6g，55℃真空干燥的辛伐他汀铵盐（式2所示化合物）8.02g，收率96.4%。 本方法可以利用如下过程表示。 实施例二 将化合物1（辛伐他汀酸）8g溶解在100ml乙醇溶液中，16℃搅拌，通入氨气约5分钟，检测PH值为7时，停止通氨气，16℃搅拌5～10分钟，待稳定后搅拌半小时，然后在50度以下减压浓缩，有晶体析出后停止浓缩，16℃搅拌一小时，过滤，用10ml乙醇溶液洗晶。得白色湿品12.4g，15℃真空干燥得辛伐他汀铵盐8.05g，收率97.2%。 实施例三 将化合物1（辛伐他汀酸）10g溶解在120ml氯仿溶液中，17℃搅拌，通入氨气约10分钟，检测PH值为7时，停止通氨气，17℃搅拌5～10分钟，待稳定后搅拌半小时，然后在60度左右减压浓缩，有晶体析出后停止浓缩，17℃搅拌两小时，过滤，用10ml冰的氯仿溶液洗晶。得白色湿品14.2g，60℃真空干燥得辛伐他汀铵盐9.88g，收率95.1%。 虽然对本专利技术的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可做出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种辛伐他汀铵盐，其制备方法包括如下步骤：1）、将辛伐他汀酸溶解在良性溶剂中，搅拌；2）、通入氨气，检测PH值为7时停止通氨气，搅拌；3）、加热浓缩，待有晶体析出时停止加热，搅拌；4）、过滤，并用与步骤1）中相同的良性溶剂洗晶，得湿品；5）、真空干燥的辛伐他汀铵盐；在上述步骤1）、4）中良性溶剂为碳链为1——5的醇类溶剂、DMF、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种辛伐他汀铵盐，其制备方法包括如下步骤：
1）、将辛伐他汀酸溶解在良性溶剂中，搅拌；
2）、通入氨气，检测PH值为7时停止通氨气，搅拌；
3）、加热浓缩，待有晶体析出时停止加热，搅拌；
4）、过滤，并用与步骤1）中相同的良性溶剂洗晶，得湿品；
5）、真空干燥的辛伐他汀铵盐；
在上述步骤1）、4）中良性溶剂为碳链为1——5的醇类溶剂、
D...

【专利技术属性】
技术研发人员：李伟，
申请(专利权)人：成都摩尔生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：