氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯，它们的制备及用途制造技术

本发明专利技术提供具有式(I)或(II)结构的化合物，这些化合物可用于治疗肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请日为2008年2月6日，国际申请号为PCT／US2008／001549，国家申请号为200880004292.9，专利技术名称为“氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯，它们的制备及用途”的申请的分案申请。在整个申请中，引用了一些公开出版物。这些出版物的完整引述可以在说明书的结尾找到。这些出版物的公开内容通过引用以其全文形式结合到本申请中，以更充分地描述本专利技术所涉及的现有技术状态。
技术介绍
已经检验了类视黄醇，维生素A的代谢物，对多种肿瘤包括神经胶质瘤治疗效果(Yung等，(1996))。核受体辅阻遏物(N-CoR)与类视黄醇受体密切相关，并且在配体结合到该受体上时被释放(Bastien等，(2004))。通过阻止蛋白磷酸酶-1和蛋白磷酸酶-2A的作用，抗-磷酸酶增加了磷酸化形式的N-CoR并且促进其随后的胞质易位(Hermanson等，(2002))。磷酸酶抑制剂斑蝥素对人的肝部癌症(肝癌)和上胃肠道癌症具有抗-肿瘤活性，但是对泌尿道有毒性(Wang，1989)。有关斑蝥素起蛋白磷酸酶抑制剂作用的报道的公开引起了对具有这种化学结构的化合物的更广泛的兴趣(Li和Casida，1992)。之前已经发现，更简单的同类物及其水解产物(草多索(Endothall)，可作为除草剂商购)是肝毒性的(Graziani和Casida，1997)。结合性研究显示，某些斑蝥素同系物的作用对于蛋白磷酸酶-2A是直接的而对于蛋白磷酸酶-1是间接的(Honkanen等，1993；Li等，1993)。在已知的这种类型的化合物的同类物中，只看到母体，即斑蝥素，及其双(去甲基)-衍生物，即去甲斑蝥素，被用作抗癌药物，并且只有去甲斑蝥素被用作抗瘤剂(Tsauer等，1997)。尽管有了这些成功，但是这类化合物很少用于筛选抗肿瘤或细胞毒性活性。目前，非常需要开发具有更高的活性、较小的毒性并且在作用方面比上述的已知物质更具特异性的蛋白磷酸酶抑制剂。
技术实现思路
一种具有以下结构的化合物：其中键α存在或不存在；R1和R2各自独立地是H，O-或OR9，其中R9是H，烷基，烯基，炔基或芳基，或R1和R2一起是=O；R3和R4各自不同，并且分别是OH，O-，OR9，SH，S-，SR9，其中X是O，S，NR10，或N+R10R10，其中每个R10独立地是烷基，取代的C2-C12烷基，烯基，取代的C4-C12烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，其中当R1和R2是=O时，取代基不是氯，-CH2CN，-CH2CO2R11，-CH2COR11，-NHR11或-NH+(R11)2，其中R11是烷基，烯基或炔基，其每一个是取代的或未取代的，或H；R5和R6各自独立地是H，OH，或R5和R6一起是=O；并且R7和R8各自独立地是H，F，Cl，Br，SO2Ph，CO2CH3或SR12，其中R12是H，芳基或取代或未取代的烷基、烯基或炔基，或者所述化合物的盐、对映体或两性离子。一种化合物，其具有以下结构其中键α存在或不存在；R9存在或不存在，并且在存在时是H，烷基，烯基，炔基或苯基；并且X是O，NR10或NH+R10，其中每个R10独立地是H，烷基，取代的C2-C12烷基，烯基，取代的C4-C12烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，其中取代基不是氯，-CH2CN，-CH2CO2R12或-CH2COR12，其中R12是H或烷基，或所述化合物的盐、两性离子或对映体。一种化合物，其具有以下结构其中A和B各自独立地是H，F，Cl，Br，SO2Ph，CO2CH3，CN，COR14，或SR14，其中R14是H或芳基或取代或未取代的烷基，烯基或炔基；X是O，NH或S；Z是O，S，SR15，NH，NR15，CH2OH，CH2OR15，其中R15是芳基或取代或未取代的烷基，烯基或炔基；并且Y和W各自独立地是CH2，CHOH，C=O或C=S，或所述化合物的盐。本专利技术还涉及控制不希望有的植被的方法，该方法包括使植被或其环境与除草有效量的本专利技术化合物接触。本专利技术还涉及抑制植物磷酸酶活性的方法，该方法包括使植物或其环境与除草有效量的本专利技术化合物接触。本专利技术还涉及预防或治疗受治疗者真菌感染的方法，该方法包括向受治疗者施用有效量的本专利技术化合物。本专利技术还涉及治疗受治疗者的癌症方法，该方法包括向受治疗者施用有效量的本专利技术化合物。附图说明图1：用草多索(End)、草多索硫代酸酐(ET)、去甲-斑蝥素(nor-Can)或化合物100处理的神经胶质瘤细胞系U373的对数曲线。提高的剂量显示更大的生长抑制作用。误差棒表示SD。图2：用草多索(End)或化合物100处理的或各自与和不与全-反式视黄酸(ATRA)一起的草多索(End)或化合物100处理的神经胶质瘤细胞系U373的7天的抑制作用。采用草多索和化合物100的单独处理显示出适度的生长抑制作用。End或化合物100与ATRA的组合显示出抑制细胞生长的协同效应。误差棒表示SD。图3：草多索硫代酸酐(ET)、草多索(End)、全-反式视黄酸(ATRA)、制滴菌素A(TSA)和去甲斑蝥素(nor-Can)对肾癌细胞系UMRC生长的7天抑制作用。误差棒表示SD。图4：草多索硫代酸酐(ET)、草多索(End)、全-反式视黄酸(ATRA)、制滴菌素A(TSA)和去甲斑蝥素(nor-Can)对神经胶质瘤细胞系U373生长的7天抑制作用。用草多索硫代酸酐单独处理显示出最大的生长抑制作用。误差棒表示SD。图5：由草多索硫代酸酐(ET)、草多索(End)、全-反式视黄酸(ATRA)、制滴菌素A(TSA)和去甲斑蝥素(nor-Can)，通过抑制UMRC，对乳腺癌细胞系MCF-7生长的7天抑制作用。采用草多索、ATRA和TSA单独给药的处理显示出生长抑制作用。误差棒表示SD。图6：用1-(3-外羧基(Exocarboxy)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-外羰基(exocarbonyl))-4-乙基哌嗪(化合物105)处理3天后神经胶质瘤细胞系U373的对数曲线。提高的剂量显示更大的生长抑制作用。图7：用1-(3-外羧基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-外羰基)-4-乙基哌嗪(化合物105)处理7天后的人GBM细胞系U373的对数曲线。提高的剂量显示更大的生长抑制作用。图8：用化合物10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下结构的化合物：其中键α存在或不存在；R1和R2一起是=O；R3是OH，O‑，OR9或S‑，其中R9是H或C1‑C12烷基；R4是其中X是NR10或N+R10R10，其中每个R10独立地是C1‑C12烷基，R5和R6一起是=O；并且R7和R8各自是H，或者所述化合物的盐或两性离子。

【技术特征摘要】
2007.02.06 US 60/899,903;2007.08.14 US 60/964,904;1.一种具有以下结构的化合物：
其中
键α存在或不存在；
R1和R2一起是=O；
R3是OH，O-，OR9或S-，
其中R9是H或C1-C12烷基；
R4是
其中X是NR10或N+R10R10，
其中每个R10独立地是C1-C12烷基，
R5和R6一起是=O；并且
R7和R8各自是H，
或者所述化合物的盐或两性离子。
2.权利要求1所述的化合物，
其中
键α不存在；
R3是OH或O-，
R4是
其中X是NR10或N+R10R10，
其中每个R10独立地是C2-C12烷基，
或者所述化合物的盐或两性离子。
3.权利要求1所述的化合物，
其中
键α存在；
R3是OH或O-，
R4是
其中X是NR10或N+R10R10，
其中每个R10独立地是C1-C12烷基，
或者所述化合物的盐或两性离子。
4.权利要求1所述的化合物，
其中
键α存在或不存在；
R3是OR9或S-，
其中R9是H或C1-C12烷基；
R4是
其中X是NR10或N+R10R10，
其中每个R10独立地是C1-C12烷基，
或者所述化合物的盐或两性离子。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结
构：
或者所述化合物的盐或两性离子。
6.权利要求4所述的化合物，其中
R3是OR9，
其中R9是H，甲基或乙基；
或者所述化合物的盐或两性离子。
7.权利要求3或4所述的化合物，其中R4是
8.权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R4是
其中R10是9.权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R4是
10.权利要求4所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
其中R9是C1-C12烷基；或
其中R9是C2-C6烷基，
或者所述化合物的盐。
11.权利要求2所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或者所述化合物的盐或两性离子。
12.权利要求3所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或者所述化合物的盐或两性离子。
13.权利要求4所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或者所述化合物的盐或两性离子。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-13中任何一项的化合物和药
用载体。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中所述药用载体包含脂质体。
16.权利要求14所述的药物组合物，其中所述化合物包含于脂质体或
微球中。
17.一种用于控制不希望有的植被的方法，所述方法包括使植被或其
环境与除草有效量的根据权利要求1-13中任何一项所述的化合物接触。
18.一种用于抑制植物磷酸酶活性的方法，该方法包括使植物或其环
境与除草有效量的根据权利要求1-13中任何一项所述的化合物接触。
19...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·S·科瓦奇，弗朗西斯·约翰逊，
申请(专利权)人：利克斯特生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US