用于治疗小细胞肺癌的氧杂二环庚烷制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗患有SCLC的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的PP2A抑制剂以及任选地一或多种抗癌剂。的PP2A抑制剂以及任选地一或多种抗癌剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗小细胞肺癌的氧杂二环庚烷
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年1月19日提交的美国临时专利申请第63/139,047号的权益，所述美国临时专利申请的整个内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及可用于抑制有需要的受试者的磷酸酶2A(PP2A)的方法。

技术介绍

[0004]蛋白磷酸酶2A(PP2A)是普遍存在的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，其使ATM/ATR依赖性和非依赖性应答通路的许多蛋白质去磷酸化(马姆比M.(Mumby M.),2007)。先前已经示出，PP2A的药理学抑制通过各种信号传导蛋白，如p53、γH2AX、PLK1和Akt，的组成型磷酸化使癌细胞对辐射介导的DNA损伤增敏，从而导致细胞周期失调、DNA修复抑制和凋亡(魏,D.(Wei,D.)等人,2013)。
[0005]斑蝥素，即斑蝥提取物(斑蝥属(Mylabris))的主要活性成分，是衍生自传统中药的化合物，所述化合物已经显示出是PP2A的有效抑制剂(厄佛斯,T.(Efferth,T.)等人,2005)。虽然斑蝥素先前已经用于治疗肝细胞瘤并且已经显示出针对多药抗性白血病细胞系的功效(厄佛斯,T.等人,2002)，但其严重的毒性限制了其临床有用性。LB
‑
100(即，(3
‑
[(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)羰基]‑7‑
氧杂二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
羧酸])是斑蝥素的小分子衍生物，毒性明显较低。先前的临床前研究已经显示，LB
‑
100可以增强替莫唑胺(temozolomide)、多柔比星(doxorubicin)和放射疗法针对胶质母细胞瘤(GBM)、转移性嗜铬细胞瘤和胰腺癌的细胞毒性作用(魏,D.等人,2013；陆,J.(Lu,J.)等人,2009；张,C.(Zhang,C.)等人,2010；马提尼瓦,L.(Martiniova,L.)等人,2011)。LB
‑
100还正在经历与多西他赛(docetaxel)组合以治疗实体瘤的1期研究(郑,V.(Chung,V.),2013)。
[0006]2017年，全球一百多万人死于肺癌，并且小细胞癌占所有肺癌的大约15％。即使利用双重或三重药物疗法组合，伴有“广泛疾病”的小细胞肺癌(SCLC)(ED
‑
SCLC，70％的患者)的中值生存期也仅为大约9个月，并且总体5年生存期保持在5％左右。PP2A在SCLC细胞中普遍表达，然而，其在SCLC中的潜在相关性几乎还是未知的。蛋白磷酸酶2A(PP2A)是一种参与各种范围的癌症亚型，包含肺癌和B细胞源性白血病中的关键癌蛋白，如c
‑
Myc和Bcr
‑
Abl的调节的磷酸酶。因此，仍然需要改进对患有SCLC，以及具体地ED
‑
SCLC的患者的治疗。本专利技术涵盖承认这样的事实，即单独的LB
‑
100或其与一或多种抗癌剂的组合可用于治疗患有SCLC，例如患有ED
‑
SCLC，的患者。

技术实现思路

[0007]本专利技术尤其提供了治疗患有小细胞肺癌(SCLC)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的以下结构的化合物，所述化合物在本文被称为LB
‑
100(即,(3
‑
[(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)羰基]‑7‑
氧杂二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
羧酸])：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐、两性离子或酯。
[0010]在一些实施例中，本专利技术提供了一种治疗患有SCLC的受试者的方法，所述方法包括施用LB
‑
100与一或多种抗癌剂的组合，其中在一起时所述量对于治疗所述受试者是有效的。
[0011]在一些实施例中，本专利技术提供了一种治疗患有SCLC并且接受一或多种抗癌剂的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用相对于在不存在LB
‑
100的情况下施用的所述一或多种抗癌剂有效增强治疗的量的LB
‑
100。
[0012]在一些实施例中，所述一或多种另外的抗癌剂选自卡铂(carboplatin)、依托泊苷(etoposide)和阿特朱单抗(atezolizumab)。在一些实施例中，所述一或多种另外的抗癌剂为卡铂、依托泊苷和阿特朱单抗。
[0013]在一些实施例中，所述SCLC是未经治疗的广泛期SCLC(ED
‑
SCLC)。
附图说明
[0014]图1描绘了LB
‑
100对SCLC肿瘤和细胞中的PP2A
‑
A表达的影响。(A)散点图示出了对肿瘤样品中的PP2A
‑
A亚基的上调。使用曼
‑
惠特尼U测试(Mann
‑
Whitney U test)以在正常样品与SCLC样品之间进行比较。(B)针对PP2A的IHC在TMA组织切片上进行，并且图像是使用3D
‑
Histech PANNORAMIC SCAN全片扫描仪(匈牙利布达佩斯的3D海思泰克公司(3D
‑
Histech,Budapest,Hungary))以4x或20x捕获的。PP2A亚基A对正常肺组织和肿瘤组织的细胞质和细胞核进行阳性免疫染色，但其在肿瘤组织中是高度上调的。在正常(n＝24)核和肿瘤(n＝79)核中以0(无染色/无蛋白质表达)到3+(强染色/高蛋白质表达)的尺度对TMA进行评分。(C)平均PP2A亚基染色的汇总条形图。正常核和肿瘤核的IHC染色强度。正常组织与肿瘤组织之间存在统计上显著的差异(p<0.001)。(D)为了比较PP2A亚基A和C的表达，对来自七个SCLC细胞系和HBEC 3KT(非恶性细胞系)的细胞裂解物进行蛋白质印记。(E)PP2A活性是在暴露于斑蝥素(10μM)和LB
‑
100(5μM)24小时之后使用丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性测定(密理博公司(Millipore))确定的。(F)小图显示了H524细胞中的PP2A亚基Aα的减少以及由于PP2A亚基Aα敲低引起的对细胞增殖的抑制(p<0.5)(n＝3)。单独的LB
‑
100或其与卡铂的组合抑制SCLC细胞的增殖和集落形成。细胞计数试剂盒
‑
8测定检测细胞H524和H69的细胞活力。(G、H)细胞用LB
‑
100、卡铂和依托泊苷作为单一处理或组合以恒定比率进行处理。使用Chou
‑
Talalay方法计算组合指数(CI)，以探索LB
‑
100与卡铂和依托泊苷的协同性(CompuSyn软件：www.combosyn.com)。图描绘了细胞的活力百分比的平均值+SEM(n＝3)。使用集落形本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有小细胞肺癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的LB
‑
100：或其药学上可接受的盐、两性离子或酯。2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的一或多种抗癌剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述一或多种抗癌剂是同时、单独或依次施用的。4.根据权利要求2至3中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多种抗癌剂独立地选自由以下组成的群组：卡铂、阿特朱单抗和依托泊苷。5.根据权利要求2至3中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多种抗癌剂为卡铂、阿特朱单抗和依托泊苷。6.根据权利要求2至5中任一权利要求所述的方法，其中所述LB
‑
100是以约0.83mg/m2/天的剂量施用的。7.根据权利要求2至5中任一权利要求所述的方法，其中所述LB
‑
100是以约1.25mg/m2/天的剂量施用的。8.根据权利要求2至5中任一权利要求所述的方法，其中所述LB
‑
100是以约1.75mg/m2/天的剂量施用的。9.根据权利要求2至5中任一权利要求所述的方法，其中所述LB
‑
100是以约2.33mg/m2/天的剂量施用的。10.根据权利要求2至5中任一权利要求所述的方法，其中所述LB
‑
100是以约3.10mg/m2/天的剂量施用的。11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中所述LB
‑
100是在21天周期的第1天和第3天施用。12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述LB
‑
100是静脉内施用的。13.根据权利要求2至12中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多种抗癌剂包括卡铂。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述卡铂是以对应于约AUC 5的剂量施用的。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述卡铂是以实现约AUC 5的剂量施用的。16.根据权利要求13所述的方法，其中所述卡铂是以至多约750mg/天的剂量施用的。17.根据权利要求2至16中任一权利要求所述的方法，其中所述卡铂是在21天周期的第1天施用。
18.根据权利要求2至17中任一权利要求所述的方法，其中所述卡铂是在21天周期的第1天施用，持续至少4个周期。19.根据权利要求2至18中任一权利要求所述的方法，其中所述卡铂是...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：利克斯特生物技术公司，
类型：发明
国别省市：