治疗慢性肾病的方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗慢性肾病的方法。本发明专利技术涉及一种治疗慢性肾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗慢性肾病的方法


[0001]本专利技术涉及医学领域，特别是慢性肾病(CKD)领域。

技术介绍

[0002]慢性肾病(CKD)是一种肾脏不能正确工作的长期病症。它流行率高，估计影响数亿人。糖尿病和高血压是CKD的两个主要原因。尽管肾脏在急性损伤后具有再生能力，但在慢性损伤的情况下，再生和恢复要困难得多。因此，这一过程往往是不可逆的，导致终末期肾病，这种情况需要透析或肾移植。
[0003]CKD的进展以肾脏的功能性单位肾单位的丧失及其被细胞外基质(ECM)的取代为特征，与相伴的疾病无关。因此，CKD的后果之一是肾小球硬化和肾小管间质纤维化，它们由ECM的过度合成和分解减少之间的不平衡引起的。目前还没有有效的治疗方法来预防肾纤维化的进展。CKD中纤维化的存在与肾衰竭的未来表现强烈相关，因此与不良的长期预后相关。
[0004]更确切来说，进行性CKD可以被视为具有三个阶段。首先，存在原因特异性损伤和对该损伤的急性响应。在第二阶段，被误导的修复产生纤维化和功能障碍。在这个阶段，尽管纤维化是一种病理性和破坏性事件，但它本质上是一个自我限制的修复过程，用于限制损伤。第三个也是最后一个阶段是残余肾单位相对稳定的进行性丧失，这需要每个肾单位或肾单位簇的多个新生损伤。
[0005]类法尼醇X受体(FXR)是一种胆汁酸(BA)激活的核受体，在肝脏、胆囊、肠道和肾脏中高表达，其在激活后调节胆汁酸的产生、偶联和运输。FXR通过诱导参与胆汁酸外排、偶联、解毒和肾脏排泄的基因，启动稳态响应以控制胆汁酸水平。已建议将FXR激动剂用于治疗糖尿病性肾病。更具体而言，Nidufexor(LMB763)这种FXR激动剂目前正在II期临床试验中研究，用于NASH和糖尿病性肾病患者的治疗。
[0006]许多公开了FXR激动剂的专利申请建议将它们用于治疗肾病。例如，非穷举性地参见WO2009/127321、WO2020/231917、WO2020/168143、WO2020/150136。
[0007]目前的疗法效果有限并且只能延缓疾病进展，这突出了需要开发新的治疗方法来阻止或逆转进展。因此，存在着强烈的未满足的治疗需求以便实现肾纤维化的逆转/消除。

技术实现思路

[0008]本专利技术人出人意料地鉴定到一些化合物(Vonafexor和dEF2572)，它们比两种参比FXR激动剂例如Nidufexor或奥贝胆酸更有效地治疗肾病。事实上，尽管在肾脏中Nidufexor是比所述鉴定到的化合物更强有力的FXR激动剂(图4)，但由于未知和不可预测的原因，这些化合物表现出更好的效率。在与奥贝胆酸的比较中观察到了相同的差异效应(图6)。更具体而言，本专利技术的化合物能够部分但显著地逆转间质纤维化，而未观察到Nidufexor或奥贝胆酸的显著作用(图1和6)。所述鉴定到的化合物特别是Vonafexor，也显示出比CKD护理标准氯沙坦更高的有益效果。在一项使用Vonafexor的临床试验中已证实了其对肾脏的治疗
益处。
[0009]因此，本专利技术涉及4
‑
卤素
‑5‑
[4
‑
(2,6
‑
二氯
‑
苯磺酰基)
‑
哌嗪
‑1‑
基]‑
苯并呋喃
‑2‑
甲酸或其制药用盐或包含它的药物组合物，其用于治疗肾病。
[0010]所述4
‑
卤素
‑5‑
[4
‑
(2,6
‑
二氯
‑
苯磺酰基)
‑
哌嗪
‑1‑
基]‑
苯并呋喃
‑2‑
甲酸可以是4
‑
溴
‑5‑
[4
‑
(2,6
‑
二氯
‑
苯磺酰基)
‑
哌嗪
‑1‑
基]‑
苯并呋喃
‑2‑
甲酸或4
‑
氯
‑5‑
[4
‑
(2,6
‑
二氯
‑
苯磺酰基)
‑
哌嗪
‑1‑
基]‑
苯并呋喃
‑2‑
甲酸或其制药用盐。
[0011]优选地，所述肾病是慢性肾病(CKD)。
[0012]任选地，所述待治疗的受试者患有高血压、2型糖尿病、1型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、衰老、感染性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、微小病变性肾小球病、膜性肾病、肾脏小血管炎、尿路梗阻、遗传改变、自身免疫疾病例如系统性红斑狼疮(SLE)和药物或毒素诱导的肾病。任选地，所述待治疗的受试者患有肾纤维化，特别是肾小管间质纤维化。
附图说明
[0013]图1：在Nx小鼠中化合物dEF2572治疗显著减少肾间质纤维化。对小鼠进行肾大部切除(Nx)。治疗始于Nx后5周并持续3周。在处死时收集肾脏，并通过天狼猩红(PSR)染色阳性区域的定量来评估纤维化。p
‑
值在图表上注明。
[0014]图2:在Nx小鼠中化合物dEF2572治疗显著减少肾小管扩张。对小鼠进行肾大部切除(Nx)。治疗始于Nx后5周并持续3周。在处死时收集肾脏，并通过高碘酸希夫氏(PAS)染色阳性区域的定量来评估肾小管扩张。p
‑
值在图表上注明。
[0015]图3：在Nx小鼠中化合物dEF2572治疗显著减少肾小球病变。对小鼠进行肾大部切除(Nx)。治疗始于Nx后5周并持续3周。在处死时收集肾脏，并使用半定量评分系统评估肾小球病变程度。结果被表示成每只小鼠40
‑
60个肾小球的评分的平均值。p
‑
值在图表上注明。
[0016]图4：在Nx小鼠中化合物dEF2572和Nidufexor治疗两者均显著提高两种FXR靶基因(OSTA和OSTB)的肾表达。对小鼠进行肾大部切除(Nx)。治疗始于Nx后5周并持续3周。在处死时收集肾脏，并通过定量RT
‑
PCR评估OSTA和OSTB mRNA水平。p
‑
值在图表上注明。
[0017]图5：基于肾小球滤过率和白蛋白尿的慢性肾病分类。数据来自于：KDIGO，建议说明摘要(KDIGO.Summary of recommendation statements)，Kidney Int 2013,3(suppl),5；和国家肾病基金会(National Kidney Foundation)，K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南：评估、分类和分层(K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation,classification,and stratification)，Am J Kidney D本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗肾病的化合物，其中所述化合物是4
‑
卤素
‑5‑
[4
‑
(2,6
‑
二氯
‑
苯磺酰基)
‑
哌嗪
‑1‑
基]
‑
苯并呋喃
‑2‑
甲酸或其制药用盐。2.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中所述化合物是4
‑
溴
‑5‑
[4
‑
(2,6
‑
二氯
‑
苯磺酰基)
‑
哌嗪
‑1‑
基]
‑
苯并呋喃
‑2‑
甲酸或其制药用盐。3.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中所述化合物是4
‑
氯
‑5‑
[4
‑
(2,6
‑
二氯
‑
苯磺酰基)
‑
哌嗪
‑1‑
基]
‑
苯并呋喃
‑2‑
甲酸或其制药用盐。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的用途的化合物，其中所述肾病是慢性肾病(CKD)。5.根据权利要求4所述的用途的化合物，其中所述CKD具有选自表1中所定义的阶段1*、阶段1、阶段2或阶段3的阶段。6.根据权利要求4所述的用途的化合物，其中所述CKD具有选自表1中所定义的阶段1、阶段2或阶段3的阶段。7.根据权利要求4所述的用途的化合物，其中所述CKD具有选自表1中所定义的阶段1或阶段2的阶段。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的用途的化合物，其中所述受试者患有高血压、2型糖尿病、1型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、衰老、感染性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、微小病变性肾小球病、膜性肾病、肾脏小血管炎、尿路梗阻、遗传改变、自身免疫疾病例如系统性红斑狼疮(SLE)和药物或毒素诱导的肾病。9.根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：法比奥拉，
申请(专利权)人：法国国家卫生及研究医学协会，
类型：发明
国别省市：