WNK1抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了WNK1抑制剂WNK

【技术实现步骤摘要】
WNK1抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及WNK1抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用。

技术介绍

[0002]肝癌(肝细胞癌)是临床上常见的消化系统恶性肿瘤，在两性中肝癌发病率和死亡率均较高，严重威胁人类健康和生命。肝癌起病隐匿，确诊时往往已到中晚期，失去了手术指征或只能进行姑息性手术治疗；同时肝癌对化疗、靶向治疗以及最近兴起的免疫治疗不敏感，治疗过程中极易产生耐药，这些因素导致肝癌远期预后较差，致死率较高。因此，深入探索肝癌发病机制，发掘新的干预靶点，研发潜在的靶点相关药物对于改善肝癌治疗具有重要意义。
[0003]WNK1隶属于赖氨酸缺乏(With
‑
No
‑
Lysine(K))的Ser/Thr蛋白激酶家族，与经典蛋白激酶不同的是，WNKs家族成员在激酶亚结构域II中缺乏高度保守的催化赖氨酸，而将其转移至亚结构域I的位置。该家族共有4个成员，WNK1，WNK2，WNK3和WNK4，它们的主要功能是作为肾脏多个离子转运体及通道的调控蛋白，调节血压和电解质稳态。WNK1全长2642个氨基酸，在人体组织中广泛表达，它的激活多发生在各种病理条件下，包括损伤、炎症和高渗透应激。已知WNK1有两个催化底物，SPAK和OSR1，二者参与WNK1对钠
‑
钾协同转运蛋白(NKCC1)和钾
‑
氯协同转运蛋白(KCC2)的调控。随着研究的进展，WNK1被发现在乳腺癌，结直肠癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，肾癌等多种癌症组织中异常表达。功能上WNK1通过影响TGF
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β/Smad，ERK5/MAPK，PI3K/Akt，Wnt/β
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catenin等信号通路促进癌细胞增殖、转移、上皮
‑
间质转化(EMT)以及肿瘤新生血管形成。此外另有研究显示，WNK1还能通过感知胞内离子浓度调控NLRP3炎症小体而抑制细胞凋亡。
[0004]目前，尚未见与WNK1相关的治疗肝癌的相关报道。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中的缺陷，本专利技术的目的提供WNK1抑制剂在制备治疗肝癌药物中的应用。WNK1抑制剂可以抑制肝癌细胞的增殖和/或迁移能力，促进肝癌细胞凋亡，抑制肝癌成瘤。
[0006]本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0007]本专利技术提供了WNK1抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用。
[0008]优选的，所述WNK1抑制剂包括WNK
‑
IN
‑
11。
[0009]优选的，所述应用包括以下(1)～(4)中的任意一项或两项以上：
[0010](1)抑制肝癌细胞增殖；
[0011](2)抑制肝癌细胞迁移；
[0012](3)促进肝癌细胞凋亡；
[0013](4)降低致瘤能力。
[0014]本专利技术提供了一种治疗肝癌的药物组合物，所述药物组合物包括WNK1抑制剂和医学上可接受的辅料。
[0015]优选的，所述药物组合物的类型包括口服制剂或注射制剂。
[0016]本专利技术的有益效果：
[0017]本专利技术提供了WNK1抑制剂在制备治疗肝癌药物中的应用。在本专利技术中WNK1抑制剂能显著抑制肝癌细胞的增殖和/或迁移能力，促进肝癌细胞凋亡。体外细胞实验和体内动物模型实验均充分证明WNK
‑
IN
‑
11具有治疗肝癌的作用，可用于制备治疗肝癌的药物。
附图说明
[0018]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0019]图1为WNK1抑制剂WNK
‑
IN
‑
11化学结构式图；
[0020]图2为WNK
‑
IN
‑
11抑制肝癌细胞HCC
‑
LM3和Huh7的增殖能力图；
[0021]图3为WNK
‑
IN
‑
11抑制HCC
‑
LM3和Huh7的细胞迁移能力图；
[0022]图4为WNK
‑
IN
‑
11促进HCC
‑
LM3和Huh7细胞凋亡图；
[0023]图5为WNK
‑
IN
‑
11细胞成瘤试验设置和试验结果图。
具体实施方式
[0024]本专利技术提供了WNK1抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用。
[0025]本专利技术研究发现WNK1抑制剂显著抑制肝癌细胞的增殖和迁移能力，促进肝癌细胞凋亡。在本专利技术中，所述WNK1抑制剂优选包括WNK
‑
IN
‑
11。在本专利技术中，所述WNK
‑
IN
‑
11优选为WNK
‑
IN
‑
11(HY
‑
112094，MCE)。在本专利技术中，所述WNK
‑
IN
‑
11的化学式为C
21
H
21
Cl2N5OS，所述WNK
‑
IN
‑
11的结构式如图1所示。在本专利技术中，所述WNK
‑
IN
‑
11是一种有效的、具有选择性的With
‑
No
‑
Lysine(WNK)的口服活性变构抑制剂。体外细胞实验和体内动物模型实验均充分证明WNK
‑
IN
‑
11具有治疗肝癌的作用，可用于制备治疗肝癌的药物。
[0026]在本专利技术中，所述治疗肝癌优选包括抑制肝癌细胞增殖。本专利技术提供的WNK1抑制剂可以显著抑制肝癌细胞HCC
‑
LM3和Huh7的增殖能力，使细胞克隆的形成数目和大小明显减少。
[0027]在本专利技术中，所述治疗肝癌优选包括抑制肝癌细胞迁移。本专利技术提供的WNK1抑制剂可以显著抑制肝癌细胞HCC
‑
LM3和Huh7的迁移能力。
[0028]在本专利技术中，所述治疗肝癌优选包括促进肝癌细胞凋亡。本专利技术提供的WNK1抑制剂可以显著提高细胞凋亡率，且细胞凋亡率与WNK1抑制剂以浓度依赖的方式明显增高，即WNK1抑制剂浓度越高，导致的细胞凋亡率越大。
[0029]在本专利技术中，所述治疗肝癌优选包括降低致瘤能力。本专利技术通过小鼠体内成瘤实验结果表明，WNK1抑制剂相对于对照组可显著降低瘤的体积和重量，抑制小鼠肝癌细胞皮下成瘤能力，且对小鼠健康没有显著影响，对小鼠体重不会产生显著影响。
[0030]本专利技术提供了一种治疗肝癌的药物组合物，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.WNK1抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述WNK1抑制剂包括WNK
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IN
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11。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用包括以下(1)～(4)中的任意一项或两项以上：(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：高勇，栗丽，海亚楠，李砚东，
申请(专利权)人：上海市东方医院同济大学附属东方医院，
类型：发明
国别省市：